強直性脊柱炎

(一)發(fā)病原因
AS的病因目前尚未完全闡明，大多認為遺傳、感染、免疫環(huán)境因素等有關(guān)。
1.遺傳 遺傳因素在A(yíng)S的發(fā)病中具有重要作用。據流行病學(xué)調查，AS病人HLA-B27陽(yáng)性率高達90%～96%，而普通人群HLA-B27陽(yáng)性率僅4%～9%;HLA-B27陽(yáng)性者AS發(fā)病率約為10%～20%，而普通人群發(fā)病為1‰～2‰，相差約100倍。有報道，AS一組親屬患AS的危險性比一般人高出20～40倍[12]，國內調查AS一級親屬患病率為24.2%，比正常人群高出120倍。HLA-B27陽(yáng)性健康者，親屬發(fā)生AS的機率遠比HLA-B27陽(yáng)性AS病人親屬低。所有這些說(shuō)明HLA-B27在A(yíng)S發(fā)病中是一個(gè)重要因素。
但是應當看到，一方面HLA-B27陽(yáng)性者并不全部都發(fā)生脊柱關(guān)節病，另一方面約有5%～20%脊柱關(guān)節病病人檢測HLA-B27呈陰性，提示除遺傳因素外，還有其他因素影響AS的發(fā)病，因此HLA-B27在A(yíng)S表達中是一個(gè)重要的遺傳因素，但并不是影響本病的唯一因素。有幾種假設可以解釋HLA-B27與脊柱關(guān)節病的關(guān)節：
①HLA-B27充當一種感染因子的受體部位;
②HLA-B27是免疫應答基因的土改的，決定對環(huán)境激發(fā)因素的易感性;
③HLA-B27可與外來(lái)抗原交叉反應，從而誘導產(chǎn)生對外來(lái)抗原的耐受性;
④HLA-B27增強中性白細胞活動(dòng)性。籍助單克隆抗體、細胞毒性淋巴細胞、免疫電泳及限制片段長(cháng)度多形態(tài)法(restriction fragment length polymorphism)，目前已確定HLA-B27約有7種或8種亞型[1]。HLA-B27陽(yáng)性的健康者與脊柱病病人可能有遺傳差別，例如所有HLA-B27個(gè)體都有一個(gè)恒定的HLA-B27M1抗原決定簇，針對此抗原決定簇的抗體可與HLA-B27交叉反應。多數HLA-B27分子還有M2抗原決定簇。HLA-B27M2陰性分子似乎比其他HLA-B27亞型與AS有更強的聯(lián)系，尤其是亞洲人，而HLA-B27M2陽(yáng)性亞型可能對Reiter綜合征的易感性增強。現已證明，HLA-B27M1與M2兩種抗原決定簇和致關(guān)節因素紹克雷白菌、志賀桿菌和那爾森菌能發(fā)生交叉反應。反應低下者似乎多表現為AS，反應增強者則發(fā)展為反應性關(guān)節炎或Reiter綜合征。
2.感染 近年來(lái)研究提示AS發(fā)病率可能與感染相關(guān)。Ebrimger等發(fā)現AS病人大便中肺炎克雷白菌檢出率為79%，而對照組<30%;在A(yíng)S活動(dòng)期中腸道肺炎克雷白菌的攜帶率及血清中針對該菌的IgA型抗體滴度均較對照組高，且與病情活動(dòng)呈正相關(guān)。有人提高克雷白菌屬與HLA-B27可能有抗原殘期間交叉反應或有共同結構，如HLA-B27(宿主抗原殘基72至77)與肺為克雷白菌(殘基188至193)其有同源性氧基酸序列，其他革蘭陰懷菌是否有抗體與這種合成的肽序列結合，HLA-B27陽(yáng)性AS病人有29%，而對照組僅5%[15]。Mason等統計，83%男性AS病人合并前列腺炎，有的作者發(fā)現約6%潰瘍性結腸炎合并AS;其他報道也證實(shí)，AS的病人中潰瘍性結瘍炎和局限性腸炎發(fā)生率較普通人群高許多，故推測AS可能與感染有關(guān)。Romonus則認為可能盆腔感染經(jīng)淋巴途徑播散到骶髂關(guān)節，再經(jīng)脊柱靜脈叢播散到脊柱，但在病變部位未能找到感染原(細菌或病毒)。
3.自身免疫 有人發(fā)現60%AS病人血清補體增高，大部分病例有IgA型類(lèi)濕因子，血清C4和IgA水平顯著(zhù)增高，血清中有循環(huán)免疫復合物(CIC)，但抗原性質(zhì)未確定。以上現象提示免疫機制參與本病的發(fā)病。
4.其它 創(chuàng )傷、內分泌、代謝障礙和變態(tài)反應等亦被疑為發(fā)病因素。總之，目前本病病因未明，尚無(wú)一種學(xué)說(shuō)能完滿(mǎn)解釋AS的全部表現，很可能在遺傳因素的基礎上的受環(huán)境因素(包括感染)等多方面的影響而致病。
(二)發(fā)病機制
AS的病因目前尚未完全闡明，近年來(lái)，分子模擬學(xué)說(shuō)(molecular mimicry)從不同的角度全面地解釋了發(fā)病的各個(gè)的環(huán)節。流行病學(xué)調查結合免疫遺傳研究發(fā)現，HLA-B27在強直性脊柱炎患者中的陽(yáng)性率高達90%以上，證明AS與遺傳有關(guān)。大多數學(xué)者認為其與遺傳、感染、免疫、環(huán)境因素等有關(guān)。
1.遺傳 遺傳因素在A(yíng)S的發(fā)病中具有重要作用。據流行病學(xué)調查，AS患者HLA-B27陽(yáng)性率高達90%～96%，而普通人群HLA-B27陽(yáng)性率僅4%～9%;HLA-B27陽(yáng)性者AS發(fā)病率約為10%～20%，而普通人群發(fā)病率為1%～2%，相差約100倍。有報道，AS患者一級親屬患AS的危險性比一般人高出20～40倍。國內調查AS患者一級親屬患病率為24.2%，比正常人群高出120倍。HLA-B27陽(yáng)性健康者，親屬發(fā)生AS的幾率遠比HLA-B27陽(yáng)性AS患者親屬低。所有這些均說(shuō)明，HLA-B27在A(yíng)S發(fā)病中是一個(gè)重要的因素。但是應當看到，一方面HLA-B27陽(yáng)性者并不全部都發(fā)生脊柱關(guān)節病，另一方面，約有5%～20%的脊柱關(guān)節病患者檢測HLA-B27呈陰性，提示除遺傳因素外，還有其他因素影響AS的發(fā)病，因此，HLA-B27在A(yíng)S表達中是一個(gè)重要的遺傳因素，但并不是影響本病的惟一因素。有幾種假設可以解釋HLA-B27與脊柱關(guān)節病的關(guān)系：
(1)HLA-B27充當一種感染因子的受體部位。
(2)HLA-B27是免疫應答基因的標志物，決定對環(huán)境激發(fā)因素的易感性。
(3)HLA-B27可與外來(lái)抗原發(fā)生交叉反應，從而誘導產(chǎn)生對外來(lái)抗原的耐受性。
(4)HLA-B27增強中性粒細胞活動(dòng)性。
借助單克隆抗體、細胞毒性淋巴細胞、免疫電泳及限制片段長(cháng)度多形態(tài)法，目前已確定HLA-B27約有7種或8種亞型。HLA-B27陽(yáng)性的健康者與脊柱病患者可能有遺傳差別，例如，所有HLA-B27陽(yáng)性個(gè)體都有一個(gè)恒定的HLA-B27M1抗原決定簇，針對此抗原決定簇的抗體可與HLA-B27發(fā)生交叉反應。多數HLA-B27分子還有M2抗原決定簇。HLA-B27M2陰性分子似乎比其他HLA-B27亞型與AS有更強的聯(lián)系，尤其是亞洲人，HLA-B27M2陽(yáng)性亞型可能對Reiter綜合征的易感性增強。現已證明，HLA-B27M1與M2兩種抗原決定簇和致關(guān)節炎因子如克雷伯桿菌、志賀桿菌和耶爾森菌能發(fā)生交叉反應。反應低下者似乎多表現為AS，反應增強者則發(fā)展為反應性關(guān)節炎或Reiter綜合征。
2.感染 近年來(lái)的研究提示，AS發(fā)病率可能與感染有關(guān)。發(fā)現AS患者在A(yíng)S活動(dòng)期中腸道肺炎克雷伯桿菌的攜帶率及血清中針對該菌的IgA型抗體滴度均較對照組高，且與病情活動(dòng)呈正相關(guān)。有人提出克雷伯桿菌屬與HLA-B27可能有抗原殘基間交叉反應或有共同結構，如HLA-B27宿主抗原(殘基72～77)與肺炎克雷伯桿菌(殘基188～193)共有同源性氨基酸序列，其他革蘭陰性菌是否具有同樣序列則不清楚。免疫化學(xué)分析發(fā)現，HLA-B27陽(yáng)性Reiter綜合征患者約50%血清中有抗體與這種合成的肽序列結合，HLA-B27陽(yáng)性AS患者有29%，而對照組僅有5%。據統計，83%的男性AS患者合并前列腺炎，有的學(xué)者發(fā)現約6%的潰瘍性結腸炎患者合并AS，其他報道也證實(shí)，AS患者中潰瘍性結腸炎和局限性腸炎的發(fā)生率較普通人群高許多，故推測AS可能與感染有關(guān)。
3.其他 有人發(fā)現，60% AS的患者血清補體水平增高，大部分病例有IgA型類(lèi)風(fēng)濕因子，血清C4和IgA水平顯著(zhù)增高，血清中有循環(huán)免疫復合物，但抗原性質(zhì)未確定。以上現象提示，免疫機制參與本病的發(fā)病。創(chuàng )傷、內分泌、代謝障礙和變態(tài)反應等亦被疑為發(fā)病因素。總之，目前本病病因未明，尚無(wú)一種學(xué)說(shuō)能完滿(mǎn)解釋AS的全部表現，很可能在遺傳因素的基礎上受環(huán)境因素(包括感染)等多方面因素的影響而致病。
4.病理 本病早期的組織病理特征與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎不同，其基本病理變化為肌腱、韌帶骨附著(zhù)點(diǎn)病變，也可發(fā)生一定程度的滑膜炎癥。常以骶髂關(guān)節發(fā)病最早，以后可發(fā)生關(guān)節粘連、纖維性和骨性強直。組織學(xué)改變?yōu)殛P(guān)節囊、肌腱、韌帶的慢性炎癥，伴有淋巴細胞、漿細胞浸潤。這些炎性細胞成團分布于較小的滑膜血管周?chē)｀徑墓墙M織內也可有慢性炎性病灶，但其炎性病灶與滑膜的病變過(guò)程無(wú)關(guān)。本病與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病理改變的不同點(diǎn)是，關(guān)節和關(guān)節旁組織、韌帶、椎間盤(pán)和環(huán)狀纖維組織有明顯鈣化趨勢。本病的周?chē)P(guān)節滑膜炎組織學(xué)改變與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎也不盡相同，其滑膜炎漿細胞以IgG型和IgA型為主，滑液中淋巴細胞較多，并可見(jiàn)到吞噬了變性多核細胞的巨噬細胞。滑膜炎癥很少有廣泛侵蝕性和畸形改變。
骶髂關(guān)節炎是強直性脊柱炎的病理標志，也常是其最早的病理表現之一。骶髂關(guān)節炎的早期病理變化包括軟骨下肉芽組織形成，組織學(xué)上可見(jiàn)滑膜增生和淋巴樣細胞及漿細胞聚集、淋巴樣濾泡形成以及含有IgG、IgA和IgM的漿細胞。骨骼的侵蝕和軟骨的破壞隨之發(fā)生，然后逐漸被退變的纖維軟骨替代，最終發(fā)生骨性強直。脊柱的最初損害是椎間盤(pán)纖維環(huán)和椎骨邊緣連接處的肉芽組織形成。纖維環(huán)外層可能最終被骨替代，形成韌帶骨贅，進(jìn)一步發(fā)展將形成X線(xiàn)所見(jiàn)的竹節樣脊柱。脊柱的其他損傷包括彌漫性骨質(zhì)疏松、鄰近椎間盤(pán)邊緣的椎體破壞、椎體方形變及椎間盤(pán)硬化。其他脊柱關(guān)節病也可觀(guān)察到相似的中軸關(guān)節病理學(xué)改變。
強直性脊柱炎的周?chē)P(guān)節病理顯示滑膜增生、淋巴樣浸潤和血管翳形成，但沒(méi)有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎常見(jiàn)的滑膜絨毛增殖、纖維原沉積和潰瘍形成。在強直性脊柱炎，軟骨下肉芽組織增生常引起軟骨破壞。其他慢性脊柱關(guān)節病也可見(jiàn)到相似的滑膜病理，但賴(lài)特綜合征的早期病變則突出表現為更顯著(zhù)的多形核白細胞浸潤。
肌腱端炎是脊柱關(guān)節病的另一病理標志，是在韌帶或肌腱附著(zhù)于骨的部位發(fā)生的炎癥，在強直性脊柱炎常發(fā)生于脊柱和骨盆周?chē)罱K可能導致骨化。在其他脊柱關(guān)節病則以外周如跟腱附著(zhù)于跟骨的部位更常見(jiàn)。最新的研究表明，強直性脊柱炎的軟骨破壞主要從軟骨下骨、肌腱與骨結合部的炎癥開(kāi)始逐步向軟骨發(fā)展(由內向外)，而類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎則主要由滑膜炎開(kāi)始，逐步出現軟骨及軟骨下骨的破壞(由外向內發(fā)展)。