膽囊結石

(一)發(fā)病原因
膽囊結石的發(fā)病與年齡、性別、肥胖、生育、種族和飲食等因素有關(guān)，也受用藥史、手術(shù)史和其他疾病的影響。
1.發(fā)病年齡 大多的流行病學(xué)研究表明，膽囊結石的發(fā)病率隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增加。本病在兒童期少見(jiàn)，其發(fā)生可能與溶血或先天性膽道疾病有關(guān)。一項調查表明，年齡在40～69歲的5年發(fā)病率是低年齡組的4倍，高發(fā)與低發(fā)的分界線(xiàn)為40歲，各國的報道雖有一定差異，但發(fā)病的高峰年齡都在40～50歲這一年齡段。
2.發(fā)病性別差異 近年來(lái)超聲診斷研究結果男女發(fā)病之比約為1∶2，性別比例的差異主要體現在膽固醇結石發(fā)病方面，膽囊的膽色素結石發(fā)病率無(wú)明顯性別差異。女性膽固醇結石高發(fā)可能與雌激素降低膽流、增加膽汁中膽固醇分泌、降低總膽汁酸量和活性，以及黃體酮影響膽囊動(dòng)力、使膽汁淤滯有關(guān)。
3.發(fā)病與肥胖的關(guān)系 臨床和流行病學(xué)研究顯示，肥胖是膽囊膽固醇結石發(fā)病的一個(gè)重要危險因素，肥胖人發(fā)病率為正常體重人群的3倍。肥胖人更易患膽囊結石的原因在于其體內的膽固醇合成量絕對增加，或者比較膽汁酸和磷脂相對增加，使膽固醇過(guò)飽和。
4.發(fā)病與生育的關(guān)系 妊娠可促進(jìn)膽囊結石的形成，并且妊娠次數與膽囊結石的發(fā)病率呈正相關(guān)，這種觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)臨床和流行病學(xué)研究所證明。妊娠易發(fā)生結石的原因有：①孕期的雌激素增加使膽汁成分發(fā)生變化，可增加膽汁中膽固醇的飽和度。②妊娠期的膽囊排空滯緩，B超顯示，孕婦空腹時(shí)，膽囊體積增大，收縮后殘留體積增大，膽囊收縮速率減小。③孕期和產(chǎn)后的體重變化也影響膽汁成分，改變了膽汁酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)了膽固醇結晶的形成。
5.發(fā)病的地區差異 不同國家和地區發(fā)病率存在一定差別，西歐、北美和澳大利亞人膽石病患病率高，而非洲的許多地方膽石病罕見(jiàn);我國以北京、上海、西北和華北地區膽囊結石發(fā)病率較高。國家和地區間的膽石類(lèi)型亦不同，在瑞典、德國等國家以膽固醇結石為主，而英國則碳酸鈣結石比其他國家發(fā)病率高。
6.發(fā)病與飲食因素 飲食習慣是影響膽石形成的主要因素，進(jìn)食精制食物、高膽固醇食物者膽囊結石的發(fā)病率明顯增高。因為精制碳水化合物增加膽汁膽固醇飽和度。我國隨著(zhù)生活水平提高，膽囊結石發(fā)病已占膽石病的主要地位，且以膽固醇結石為主。
7.發(fā)病與遺傳因素 膽囊結石發(fā)病在種族之間的差異亦提示遺傳因素是膽石病的發(fā)病機制之一。凡有印第安族基因的人群，其膽石發(fā)病率就高。以單卵雙胎為對象的研究證明，膽石癥患者的親屬中發(fā)生膽石的危險性亦高，而膽石病家族內的發(fā)病率，其發(fā)病年齡亦提前，故支持膽石病可能具有遺傳傾向。
8.其他因素 膽囊結石的發(fā)病亦與肝硬化、糖尿病、高脂血癥、胃腸外營(yíng)養、手術(shù)創(chuàng )傷和應用某些藥物有關(guān)。如肝硬化患者膽石病的發(fā)病率為無(wú)肝硬化的3倍，而糖尿病患者膽石病的發(fā)病率是無(wú)糖尿病患者的2倍。
膽囊結石成分主要以膽固醇為主，而膽囊結石的形成原因至今尚未完全清楚，目前考慮與脂類(lèi)代謝、成核時(shí)間、膽囊運動(dòng)功能、細菌基因片段等多種因素密切相關(guān)。
(二)發(fā)病機制
1.膽囊結石的發(fā)病機制
膽囊結石的形成機制由于結石的類(lèi)型不同，形成機制亦不盡相同。
在膽囊結石中，約70%～80%為膽固醇性結石，對其確切的形成機制至今尚未清楚，但目前大多數研究者認為可能與下列因素有關(guān)。
(1)膽汁中膽固醇過(guò)飽和形成“成石性膽汁”：“成石性膽汁”是1968年Smiall和Admirand首先提出，他們應用物理、化學(xué)的互相平衡理論，將膽鹽、卵磷脂和膽固醇三者的關(guān)系用一等邊三角形表示，并通過(guò)模擬膽汁實(shí)驗，在這個(gè)等邊三角形內找到了膽汁膽固醇以“微膠粒”形式溶解的區域，在此區域內，膽汁中的“微膠粒”不足以使膽固醇全部溶解，膽汁呈過(guò)飽和狀態(tài)，從而析出膽固醇結晶，即所謂“成石性膽汁”的區域。但近年來(lái)研究表明：多數正常人膽囊膽汁為過(guò)飽和，而且肝膽汁的過(guò)飽和程度遠比膽囊膽汁高，但并不形成膽固醇結石，并提出膽固醇過(guò)飽和指數并不能區分正常人和膽固醇結石患者的膽汁了，近年研究也提出“成石性膽汁必須同時(shí)具備兩個(gè)條件”：①膽汁中膽固醇過(guò)飽和;②膽汁中成核因子異常。而造成膽汁膽固醇過(guò)飽和常由于膽汁酸鹽分泌正常而膽固醇分泌過(guò)多，或由于膽固醇分泌正常而膽汁酸鹽分泌過(guò)少所致。
(2)促成核因子的存在：近年研究發(fā)現，在新鮮肝膽汁和膽囊膽汁中有50～100nm大小的顆粒結構，在不同的膽汁標本中這些顆粒大小基本相同，而這種顆粒要比混合的“微膠粒”的直徑大10～20倍，并且已證實(shí)這些顆粒是單層的脂質(zhì)“泡”結構，而且測出“泡”的主要成分為膽固醇和卵磷脂，不含膽汁酸鹽，證實(shí)了膽汁中“泡”是另一種膽固醇溶解轉運的形式。
正常人的膽囊膽汁超速離心后，2h后形成的“泡”數目較多，大小相等，散布均勻，這種狀態(tài)可以持續穩定達168h之久，以后才發(fā)生“泡”的聚集融合和形成膽固醇單水結晶，而在膽固醇結石患者的膽囊膽汁經(jīng)超速離心后的第2小時(shí)就開(kāi)始發(fā)生聚集和融合，第4～6小時(shí)就可見(jiàn)到聚集和融合的多層“泡”結構，在第8小時(shí)即可找到典型的膽固醇單水結晶。
在膽固醇低程度的過(guò)飽和情況下由其他非脂類(lèi)成分的固相物質(zhì)引發(fā)溶解狀態(tài)下的膽固醇自行析出形成結晶，在其形成過(guò)程中受成核因子的影響，按成核因子對成核的影響常分為兩種，一種是抗成核因子，可延緩成核過(guò)程的發(fā)生;另一種是促成核因子，可促進(jìn)成核過(guò)程的發(fā)生。
在正常情況下，膽囊膽汁中存在促/抗成核因子，并且兩種因子力量相對平衡，在膽固醇結石的情況下，促成核的力量增加，使促/抗成核力量平衡破壞，則迅速發(fā)生成核過(guò)程，研究已證明：膽固醇結石患者中的膽囊膽汁中的糖蛋白組分有明顯縮短人工模擬膽汁的成核時(shí)間的作用，同時(shí)還發(fā)現膽囊黏蛋白和鈣也有明顯的促進(jìn)成核作用，是膽汁中重要的促成核因子。
(3)膽囊功能的異常：
①膽囊黏膜功能異常，正常情況下，膽囊黏膜可吸收水、電解質(zhì)和有機物，同時(shí)分泌黏液，而在膽固醇結石最初的膽囊黏膜主要表現為：A.黏膜對水、電解質(zhì)的吸收增加，從而提高了膽固醇的“微膠粒”溶解度，同時(shí)減少了磷脂膽固醇“泡”的穩定性，從而促使膽固醇成核;B.膽固醇結石的核心常含有鈣，正常膽囊黏膜能吸收50%的膽汁鈣，從而降低膽汁游離鈣的濃度，而且膽囊黏膜還分泌氫離子以酸化膽汁，增加游離鈣的溶解度，當黏膜吸收和分泌功能改變，可使膽汁中鈣過(guò)飽和，產(chǎn)生鈣鹽沉淀;C.膽囊黏膜分泌過(guò)量的黏蛋白。
②膽囊收縮功能異常，膽囊收縮功能減弱增加了膽汁在膽囊內滯留時(shí)間，就提供了形成膽固醇單水結晶的機會(huì )，在完全胃腸外營(yíng)養的患者，膽囊、糖尿病患者，妊娠和使用生長(cháng)抑素者其結石的形成均與膽囊排空減弱有關(guān)。
③膽汁淤積和膽泥形成，由于膽囊收縮和排空膽汁的運動(dòng)減弱，其結果使膽汁淤積在膽囊內膽固醇“泡”轉化為膽固醇單水結晶，與膽紅素鈣離子黏蛋白組成膽泥。多數膽泥會(huì )消失，約15%膽泥繼續發(fā)展為膽石。
2.膽色素結石的形成機制
膽色素結石的特點(diǎn)是以“膽紅素鈣”為主要成分，其膽固醇含量低于膽紅素含量。在膽囊中的膽色素結石又按其臨床特點(diǎn)分為兩類(lèi)，即黑色膽色素結石和棕色膽色素結石。
(1)黑色膽色素結石的特點(diǎn)和形成機制：
①患者無(wú)反復發(fā)作的膽道感染史，膽汁培養無(wú)菌，發(fā)生在無(wú)感染的膽囊中。
②結石體積小，質(zhì)地堅硬，結石外表和剖面呈黑色而有光澤，外形不規則。
③其膽汁中的“膽紅素鈣”過(guò)飽和與細菌性β-G活性增強無(wú)關(guān)。
④溶血性貧血患者中黑色膽色素結石的發(fā)病率高于正常人。
⑤糖蛋白和其他蛋白質(zhì)在黑色膽色素結石中的含量高于棕色膽色素結石中的含量。
⑥慢性酒精中毒可誘發(fā)黑色膽色素結石的形成。
(2)棕色膽色素結石的形成機制：反復的膽道感染是棕色膽色素結石形成的必不可少的原因，感染膽汁中的細菌包括厭氧菌和需氧菌，可產(chǎn)生β-G和磷脂酶A1，β-G使結合的膽紅素水解為非結合性膽紅素，其與膽汁中鈣結合形成“膽紅素鈣”，從而導致“膽紅素鈣”過(guò)飽和而沉淀。磷脂酶A1使磷脂水解，釋放出溶血性磷脂和游離脂肪酸，后者可使脂肪酸鈣過(guò)飽和而沉淀。
另外，膽道感染還可使膽道黏膜分泌大量糖蛋白，糖蛋白可把各種沉淀凝聚在一起形成結石的基質(zhì)。
“膽紅素鈣”是高分子聚合物，它幾乎不溶于各種溶劑，而且由于在膽石中與糖蛋白結合在一起，使直接灌注溶石成為治療的難題。
3.膽囊結石的分類(lèi)
根據我國對膽石標本分析結果表明，膽囊結石中膽固醇結石占70%，23.8%為膽色素結石，其他為混合性結石。
目前常將膽結石的類(lèi)似成分和膽石剖面和表面觀(guān)察進(jìn)行分類(lèi)。
按結石主要成分臨床上常分為：①純膽固醇結石;②純膽紅素結石;③混合性結石(膽固醇-膽紅素混合或膽紅素鈣-膽固醇混合);④少見(jiàn)的結石，主要由脂肪酸、脂肪酸膽紅素、多糖類(lèi)、蛋白質(zhì)等組成。
Trotman、Soloway等分別于1974、1997年提出一個(gè)比較簡(jiǎn)單、實(shí)用的分類(lèi)法。即是簡(jiǎn)單地將其分為膽固醇結石和色素結石。膽固醇結石為淡棕色，單個(gè)或多個(gè)，結石剖面可見(jiàn)放射狀、分層狀及結晶狀的外表。色素結石為棕黑色，形狀依所在的解剖部位而定，剖面為無(wú)定形結構。本分類(lèi)法比較實(shí)用，但未免過(guò)于簡(jiǎn)單，因為絕大多數的膽結石都是混合性的。
傅培彬等根據結石的表面及剖面觀(guān)察，將結石分為8類(lèi)：①放射狀石：灰白透明，剖面呈放射柱狀，由結晶組成，核心多為少量色素顆粒團狀。②放射年輪狀石：多為棕黃色，切面有放射狀，同時(shí)又有多個(gè)同心圓的深棕色的年輪紋。③巖層狀石：淡黃或灰白，呈致密光滑的疊層狀，各層間夾有膽紅素顆粒或黑色物質(zhì)。④鑄型無(wú)定形石：深棕，結石形態(tài)根據所在解剖部位而定，切面無(wú)定形結構。⑤沙層狀石：剖面呈松弛的同心圓層次，為大小相仿的膽紅素顆粒組成，各層間有白色顆粒分隔。⑥泥沙狀石：棕色，易碎，小塊或泥沙狀，皆為膽紅素顆粒疏松集聚。⑦黑色結石：見(jiàn)于膽囊內，直徑約0.5cm，黑色，有光澤，硬，切面如柏油狀。⑧復合結構石：上述兩種結構合并而成，如核心部為放射狀石，周?chē)鸀閹r層狀結構(圖1)。
膽囊結石有時(shí)是慢性膽囊炎的后續病變，但更多的時(shí)候則是先形成了膽囊結石，然后才繼發(fā)急、慢性膽囊炎。由于結石對膽囊黏膜之刺激，不僅可引起膽囊的慢性炎癥，而當結石一旦嵌頓在膽囊頸部或膽囊管中后，還可以因膽汁不能排出而引起繼發(fā)感染，導致膽囊的急性炎癥，進(jìn)而發(fā)生膽囊蓄膿、膽囊穿孔等并發(fā)癥。偶爾由于膽石對膽囊黏膜的長(cháng)期刺激，還可能導致膽囊癌。