卡斯欽-貝克病

(一)發(fā)病原因
大骨節病病因研究主要涉及以下三類(lèi)因素，即病區生態(tài)環(huán)境低硒;飲水中有機物污染;真菌毒素。
1.病區生態(tài)環(huán)境低硒 最初原蘇聯(lián)學(xué)者提出本病由1種或幾種元素過(guò)多、不足或不平衡所引起。早期曾認為與水、土中鈣少及鍶多、鋇多有關(guān)。后來(lái)又主張因病區水土和主副食中含磷、錳過(guò)多而致病。這些都未能從病人體內或實(shí)驗研究中找到確切根據。
我國科學(xué)家發(fā)現大骨節病與環(huán)境低硒有密切關(guān)系：
①我國本病病區分布與低硒土壤地帶大體上一致，大部分病區土壤總硒量在0.15mg/kg以下，糧食硒含量多低于0.02mg/kg;
②病區人群血、尿、頭發(fā)硒含量低于非病區人群，病人體內可查出與低硒相聯(lián)系的一系列代謝變化;
③病區人群頭發(fā)硒水平上升時(shí)，病情下降;
④補硒后能降低大骨節病的新發(fā)率，促進(jìn)干骺端病變的修復。
但也有一些重要事實(shí)不支持低硒是本病的病因：
①有些地區低硒，并不發(fā)生大骨節病，如陜西的榆林、洛南以及四川、云南一些克山病病區;有些地區硒并不很低，卻有本病發(fā)生，如山東的青州，山西的左權、霍縣，陜西的安康，青海的班瑪等;
②補硒后不能完全控制本病的新發(fā);
③細胞培養表明，軟骨細胞生長(cháng)對硒并無(wú)特殊需要;
④低硒的動(dòng)物實(shí)驗不能造成類(lèi)似本病的軟骨壞死。
目前，比較多的人傾向于認為低硒只是本病發(fā)病的一種條件因素。
2.飲水中有機物污染 在我國許多病區，民間早就把本病起因歸之于水質(zhì)不良。日本學(xué)者瀧澤等人研究飲水中植物性有機物與大骨節病的關(guān)系，認為有機物中的阿魏酸或對羥基桂皮酸可能為致病因素。
我國在1979～1982年的永壽縣大骨節病科學(xué)考察以及在其他一些地區的檢測，發(fā)現水中腐殖酸總量和羥基腐殖酸含量與大骨節病患病率呈正相關(guān)，與硒含量呈負相關(guān);病區土壤腐殖酸含量普遍、顯著(zhù)高于非病區。對病區飲水中有機物的分離鑒定表明，病區與非病區腐殖酸結構的核心部分無(wú)明顯差異，小分子有機物如酚醌類(lèi)、含硫和氮的苯丙噻唑類(lèi)化合物在病區飲水中較多出現。用電子自旋共振(ESR)進(jìn)行檢測，發(fā)現病區飲水中有明顯的自由基信號，其濃度顯著(zhù)高于對照非病區;病區飲水中自由基濃度與腐殖酸含量呈線(xiàn)性相關(guān)關(guān)系。有的研究者認為飲水中有機物污染產(chǎn)生外源性自由基(半醌自由基)，增多的自由基進(jìn)入人體可損傷軟骨細胞。
迄今有關(guān)飲水中有機物污染與大骨節病發(fā)病的關(guān)系，尚缺乏充分的流行病學(xué)和實(shí)驗研究資料支持。
3.真菌毒素 早在1943～1945年間原蘇聯(lián)學(xué)者提出，病區谷物被某種鐮刀菌污染并形成耐熱的毒性物質(zhì)，居民因食用含此毒物的食物而得病。20世紀60年代以后，我國學(xué)者楊建伯等在這一方面進(jìn)行了大量工作，近年來(lái)在T-2毒素方面取得了以下主要進(jìn)展：
①用ELISA法檢測病區病戶(hù)主食面粉、玉米粉中的T-2毒素，發(fā)現其含量明顯高于非病區市售面粉、玉米粉;各地采集的大米、小米、黃米等粒狀食糧均沒(méi)有或僅檢出痕跡量T-2毒素;
②用禾谷鐮刀菌接種非病區玉米制備菌糧，按10%比例摻人正常飼料，喂雛雞5周出現膝關(guān)節骺板軟骨帶狀壞死。直接應用T-2毒素純品，按100μg/kg體重摻入飼料喂養雛雞5周，出現膝關(guān)節軟骨的明顯退行性改變。
國內其他單位也在真菌毒素與大骨節病關(guān)系方面開(kāi)展了一些工作。目前各個(gè)病區谷物中的優(yōu)勢真菌不同，還缺乏一致性的致病真菌及其毒株，糧食中真菌毒素的檢測結果也不盡一致。另外，由于技術(shù)方法的限制，現在還未能從大骨節病病人體內檢出T-2毒素及其代謝產(chǎn)物。
4.實(shí)驗動(dòng)物模型研究 為了探討病因與發(fā)病機制，多年來(lái)國內外許多學(xué)者都致力于本病實(shí)驗動(dòng)物模型的研究。我國研究者一般都以軟骨損害作為判定動(dòng)物模型的基本形態(tài)學(xué)指標。但以往用大白鼠或狗所做的實(shí)驗，在骺板和關(guān)節軟骨所看到的多是散在性軟骨細胞壞死、基質(zhì)變性、較小的無(wú)細胞區等缺乏特征的輕度改變，和對照組相比缺乏質(zhì)的差別，因而難以判斷其價(jià)值。近年來(lái)比較成功的是在恒河猴用病區糧、水所進(jìn)行的實(shí)驗。在飼以病區水或糧6個(gè)月或18個(gè)月后，大部分猴的關(guān)節軟骨和骺板軟骨深層出現灶狀、帶狀壞死及壞死后的一系列繼發(fā)變化。
基本上重現了大骨節病的病理發(fā)展過(guò)程和主要病變特征。實(shí)驗結果提示病區水和糧中都有致病因素存在;這類(lèi)致病因素對實(shí)驗動(dòng)物的致病作用并沒(méi)有隨該病區病情減輕而變弱。
迄今未能證明動(dòng)物界存在自然發(fā)生的大骨節病。以往所稱(chēng)病區家畜或狗的關(guān)節腫大、跛行，與人類(lèi)大骨節病均相距甚遠。國外提到可與本病相比擬的有2個(gè)：
①家畜的骨軟骨病(osteochondrosis)：這種病在關(guān)節軟骨和骺板軟骨可出現壞死和可發(fā)展為繼發(fā)性骨關(guān)節病等方面與大骨節病相似，但其最典型改變是軟骨細胞分化障礙和局部肥大軟骨細胞堆積。大骨節病雖可見(jiàn)骺板厚薄不均，但現有材料并未證明在軟骨壞死之前，都先有肥大軟骨細胞堆積作為基礎。
②鳥(niǎo)類(lèi)的脛骨軟骨發(fā)育不良(tibial dyschondroplasia)：其基本病變是骺板軟骨基質(zhì)不能鈣化，軟骨內化骨停止。雖然有時(shí)被人認為相當于家畜的骨軟骨病，但由于沒(méi)有軟骨壞死，且關(guān)節軟骨不受累，因而和人類(lèi)大骨節病并無(wú)共同之處。
(二)發(fā)病機制
1.直接從病區、病戶(hù)及當地市售的谷物(玉米和小麥)中檢出大量T-2毒素(單族孢霉族鐮刀菌毒素)。用T-2毒素純品按100μg/d劑量摻入正常飼料喂養雛雞，雛雞骺板軟骨壞死，發(fā)生軟骨關(guān)節病，其病變特征與哺乳動(dòng)物軟骨關(guān)節病有相似之處。本病主要發(fā)生在幼年動(dòng)物，關(guān)節軟骨及骺板軟骨出現選擇性壞死，發(fā)生分離性骨軟骨炎，繼而軟骨關(guān)節變形。現已闡明T-2毒素對機體各組織器官的作用機制是抑制蛋白質(zhì)和DNA的合成，導致骨細胞壞死。實(shí)驗病理研究證明，T-2毒素所致的關(guān)節軟骨壞變部位在細胞生長(cháng)迅速增殖轉向肥大的過(guò)渡帶，與人類(lèi)大骨節病變所見(jiàn)的骺板軟骨深層改變在本質(zhì)上是相同的。T-2毒素引起的軟骨細胞損傷，主要是細胞膜系統的損傷、線(xiàn)粒體腫脹、內質(zhì)網(wǎng)擴張，這是由于膜的通透性改變，胞內離子和水的平衡紊亂，細胞發(fā)生水腫所致。線(xiàn)粒體損傷必然影響其能量供應功能，因而使細胞代謝發(fā)生障礙。軟骨細胞膜結構損傷是軟骨細胞壞死前早期超微結構變化的主要特征，進(jìn)一步損傷則必將導致軟骨細胞壞死。這一學(xué)說(shuō)認為，大骨節病的致病因子是病區糧食中污染的鐮刀菌產(chǎn)生的T-2毒素，其載體是病區的小麥(面粉)和玉米，而不是大米，其相關(guān)因素是病區特有的自然、社會(huì )和生活環(huán)境等。
無(wú)論從宏觀(guān)或微觀(guān)化學(xué)環(huán)境都證明，大骨節病病區人群處于低硒生態(tài)環(huán)境中，即病區生態(tài)學(xué)物質(zhì)含硒量，從水、土、糧到人發(fā)、血中含量，顯著(zhù)低于非病區。補充硒能有效地糾正病區兒童硒營(yíng)養水平，促進(jìn)干骺病變的修復。硒及其化合物是一種抗氧化劑，含硒的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，可催化脂質(zhì)氫過(guò)氧化物和過(guò)氧化氫的還原分解，防止其對細胞膜的損害，保持細胞膜的完整性和穩定性。組織缺硒，抗氧化能力降低，除引起細胞膜系統的氧化損傷外，亦可導致蛋白質(zhì)、核酸等的自由基損傷，以致組織酶活性降低、膠原蛋白變性和DNA量減少等。兒童血漿巰基(即血漿總巰基、非蛋白巰基和蛋白結合巰基)減少與硒的缺乏有關(guān)，提示患兒體內抗氧化防御系統受損。研究認為硒對T-2毒素有拮抗作用(包括其他鐮刀菌毒素)，可減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。由于硒是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的組成成分，它能參與許多生物學(xué)過(guò)程，保護機體免受一系列外來(lái)化合物的損害。硒的抗氧化作用主要表現在抑制過(guò)氧化反應，分解過(guò)氧化物消除有害的自由基，修復細胞膜分子的損傷等。另因T-2毒素主要影響肝細胞ATP含量，而硒對T-2毒素引起的肝臟內ATP減少有保護作用，可保護肝細胞線(xiàn)粒體膜、微粒體膜和溶酶體膜免受損害，這些作用仍需深入研究證實(shí)。低硒和大骨節病的關(guān)系目前仍有爭論。經(jīng)調查發(fā)現低硒地區內有非病點(diǎn)，而高硒地區內有病點(diǎn)存在。一方面發(fā)現本病早期病變程度與硒水平之間有明顯的劑量效應關(guān)系，另一方面在3種不同類(lèi)型(即中度活躍、輕度活躍和相對靜止期)的病區投硒1～3年，每年都有1%以下的干骺端病的新病例和4%以下骨骺新病例，而且發(fā)現發(fā)硒的含量與X線(xiàn)干骺端病變無(wú)直接關(guān)系。從多年硒防治的效果看，用X線(xiàn)片干骺端好轉率來(lái)衡量，投硒組與對照組相比凈好轉率多數在10%～30%。所以不能說(shuō)這種病是單純缺硒引起，這種病還與錳、磷、鋅等多種元素缺乏有關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。
改用深水井、飲用開(kāi)水者，大骨節病的發(fā)生率明顯降低。改水可以預防控制大骨節病的發(fā)生，使患者病情減輕或相對穩定。改水后病區兒童的丙氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶等的活性下降，與改水前相比有顯著(zhù)意義。所以認為大骨節病與水中有機物中毒有關(guān)。也有人研究認為大骨節病的發(fā)生與飲水無(wú)關(guān)，故仍需進(jìn)一步研究。
2.軟骨損害的發(fā)生機制 我國研究者主要有以下3種見(jiàn)解：
一種意見(jiàn)認為，本病軟骨損害的生物化學(xué)基礎是硫代謝障礙。硫酸軟骨素(Chs)是軟骨基質(zhì)的重要成分，持這種見(jiàn)解的研究者發(fā)現本病病人尿中Chs的排泄量增加，硫酸化程度降低，分子量變小，尿中各種氨基多糖的比例失調。他們認為這些變化提示有硫的利用障礙。體內Chs的硫酸化受肝、腎等臟器產(chǎn)生的硫酸化因子(SF)所調控，他們發(fā)現本病兒童患者血清SF活力明顯低于當地健康對照兒童，后者又低于非病區對照兒童。他們認為硫代謝障礙是SF活力降低的結果，本病的致病因素是通過(guò)干擾SF的生物功能而引起一系列軟骨損害的。
另一種意見(jiàn)認為，細胞的膜缺陷狀態(tài)是構成本病發(fā)病的生物化學(xué)基礎。他們發(fā)現本病患兒紅細胞的膜脂組成中磷脂減少，膽固醇/磷脂的分子比增加，在磷脂中又以磷脂酰膽堿(PC)降低為主，鞘磷脂(SM)變化較小，SM/PC的分子比升高。這些變化意味著(zhù)生物膜的老化。上述情況同樣也見(jiàn)于本病患兒尸檢材料的軟骨分析中。他們認為生態(tài)環(huán)境低溫、低硒和食物單調(磷脂攝入不足)的共同作用，導致膜系統脆弱和抗氧化能力降低而發(fā)病。
還有一種意見(jiàn)認為，外源性自由基既可引起軟骨細胞壞死，又可導致軟骨細胞代謝異常。后者將合成和分泌富含Ⅰ型膠原的異常基質(zhì)，發(fā)生速度快、粒度小、結晶度低的異常礦化，從而引發(fā)本病的病理化學(xué)過(guò)程。用病區糧、水飼養小鼠，發(fā)現軟骨基質(zhì)中Ⅰ型膠原增多，Ⅰ型/Ⅱ型之比增加。
上述氨基多糖、膠原和細胞膜系統的變化，都為探討軟骨損害的發(fā)生機制提供了有益線(xiàn)索，但對于解釋病因如何選擇性作用于軟骨的特定部位和啟動(dòng)一系列特征性改變，還存在較大距離。
3.病理 本病以侵犯骨關(guān)節系統為主，其他組織和系統，如肌肉組織、內分泌腺、消化系統、循環(huán)系統也可受累。病變性質(zhì)一般均以營(yíng)養不良退行性變?yōu)橹鳌Ｖ饕址杠浌莾然切凸趋赖耐该鬈浌遣糠?如四肢骨)。病變呈對稱(chēng)性，關(guān)節增粗，呈短肢畸形，通常負重大、活動(dòng)多的關(guān)節受累最重。軟骨組織的病理改變主要有以下兩種：
(1)軟骨的基本病理變化：首先侵犯骨骺軟骨板，其次累及關(guān)節面軟骨，出現骨骺彎曲、厚薄不均、軟骨細胞排列不齊、骨化紊亂及生長(cháng)延遲、停頓等現象。骨髓的毛細血管侵入軟骨板深層，常將部分軟骨帶隔斷或分割為軟骨島，這是本病的特點(diǎn)。有時(shí)在部分軟骨帶的基質(zhì)內可發(fā)生鈣化，構成橫行骨梁。這些現象可致骨的生長(cháng)停頓或延遲。骨骺軟骨板的軟骨基質(zhì)亦軟化。該處軟骨細胞可完全消失，附近的軟骨細胞則聚集成團。
本病主要累及軟骨內成骨的骨骼，特別是四肢骨，表現為透明軟骨的變性壞死及伴隨的吸收、修復性變化。軟骨細胞常見(jiàn)凝固性壞死，細胞核固縮、碎裂、溶解消失后，殘留紅染的細胞影子。進(jìn)而殘影消失，基質(zhì)紅染，成為灶狀、帶狀的無(wú)細胞區。壞死區還可進(jìn)一步崩解、液化。壞死灶周?chē)婊畹能浌羌毎Ｓ蟹磻栽錾纬纱笮〔坏鹊能浌羌毎麍F。在鄰近骨組織處，壞死部位可發(fā)生病理性鈣化;初級骨髓的血管和結締組織侵入壞死灶內，出現機化、骨化，最終為骨組織軟骨壞死以累及成熟中的軟骨細胞(肥大軟骨細胞)為主，呈現近骨性分布。壞死擴大時(shí)，也會(huì )波及其他層次的軟骨細胞。壞死灶常為多發(fā)性，大小不一，呈點(diǎn)狀、片狀或帶狀。
(2)骺板軟骨病變：
骺板軟骨的壞死主要發(fā)生于肥大細胞層，重者可貫穿骺板全層。骺板深層發(fā)生壞死后，該部由干骺端來(lái)的血管不能侵入，正常的軟骨內成骨活動(dòng)停止;但壞死灶上方存活的增生層軟骨細胞還能繼續增生、分化，導致骺板的這一局部增厚。在壞死灶的近骨邊緣常發(fā)生退行性鈣化，并可沿壞死灶的干骺端沉積骨質(zhì)，形成不規則的骨片或橫骨梁，表示正常骨化過(guò)程停頓。而骺板的其他部分成骨活動(dòng)仍在繼續，因而造成骺板的厚薄不均和骨化線(xiàn)的參差不齊。
當壞死灶貫穿整個(gè)骺板時(shí)，由骺核和干骺端兩個(gè)方向進(jìn)行壞死物的吸收、機化和骨化，終于導致骺板提前骨性閉合，該管狀骨的縱向生長(cháng)早期停止，造成短指(趾)或短肢畸形。
由于干骺端血管豐富，骺板軟骨壞死后的吸收、機化和骨化發(fā)展較為迅速，因而其X線(xiàn)影像在較短時(shí)間(數月至1年)內可明顯加重或好轉愈復。
(3)關(guān)節軟骨病變：關(guān)節面軟骨也以同樣的營(yíng)養不良性病變開(kāi)始，漸漸發(fā)生軟骨破壞。關(guān)節面粗糙不平，常發(fā)生軟骨潰瘍，影響關(guān)節活動(dòng)，誘發(fā)疼痛。部分軟骨可脫落構成“關(guān)節鼠”。重癥者，關(guān)節軟骨邊緣部增殖而呈盤(pán)狀隆突，其后常有化骨，因而關(guān)節部變粗大。滑膜也有絨毛狀增殖。絨毛脫落可成為游離體。軟骨周?chē)幕ひ渤７屎瘢蓸嫵绍浌羌百樄牵鹿嵌烁龃螅吘壊灰巹t。此外，骨質(zhì)常呈普遍疏松，骨小梁破壞、吸收，可形成空泡和囊腫樣結構，并可伴有增生性改變。骨質(zhì)明顯變薄，可疏松呈海綿狀。骨髓腔擴張，髓內常出現壞死灶和空泡。肌肉、臟器和內分泌腺均伴有以營(yíng)養不良性退行性變?yōu)橹鞯牟∽儭?br /> 和骺板軟骨的壞死灶一樣，關(guān)節軟骨的病變也呈近骨性分布，即首先是深層成熟中的軟骨細胞受累，常形成典型的帶狀壞死。由于此部壞死物質(zhì)的吸收較為緩慢，壞死存在時(shí)間較久，故壞死灶周邊部增生的軟骨細胞團往往更引人注目。在較大的壞死灶當壞死物質(zhì)崩解、液化后，形成裂隙或囊腔。在重力和摩擦等機械作用下，其表層軟骨組織易成片剝落(分離性骨軟骨炎)，形成關(guān)節游離體(關(guān)節鼠)，而局部關(guān)節面則留下大小不等的潰瘍。重者病變部關(guān)節軟骨可全層破壞消失，造成大片骨質(zhì)裸露(圖9)。在關(guān)節面的邊緣部分，與軟骨壞死相伴隨常有軟骨增生反應，導致關(guān)節邊緣部分增厚，且可骨化而形成骨性邊緣增生物(圖11)。由此而引起患者骨端增大、關(guān)節變形和活動(dòng)受限。后期關(guān)節滑膜結締組織增生、鈣化和骨化，更加重了關(guān)節粗大。由于關(guān)節軟骨的變性壞死、崩解剝落和修復增生等過(guò)程反復進(jìn)行，以致晚期病例表現為變形性關(guān)節病的改變。但從未見(jiàn)發(fā)生骨性關(guān)節強直。用單克隆免疫組化法顯示，關(guān)節軟骨表層的Ⅱ型膠原表達減少，Ⅰ型膠原增多;增生的軟骨細胞團有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型膠原表達。
關(guān)節軟骨壞死的吸收機化只能從骨板殼的正常缺口處開(kāi)始，修復反應相對較弱，病變發(fā)展較為緩慢。因此，在X線(xiàn)下關(guān)節面(骨端)的病變往往比干骺端的病變顯影較晚，修復過(guò)程發(fā)展緩慢，歷經(jīng)較長(cháng)時(shí)間而變化甚微。