小兒遺傳性共濟失調

(一)發(fā)病原因
1863年描述的Friedreich共濟失調(FRDA)是一種最常見(jiàn)的早發(fā)型常染色體隱性共濟失調。最基本的臨床表現為青少年起病(青春期到25歲之間)，進(jìn)行性步態(tài)和肢體共濟失調、腱反射缺失、跖反射伸性反應。其他常見(jiàn)特征為構音障礙、皮質(zhì)脊髓束性笨拙、腿部本體感覺(jué)功能缺失、脊柱側凸和心臟病。25歲以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共濟失調,要與遲發(fā)的Friedreich共濟失調及其他諸如伴有腱反射缺失的早發(fā)性小腦性共濟失調等“Friedreich共濟失調樣”綜合征區分開(kāi)來(lái)。隨著(zhù)Friedreich共濟失調基因被克隆，已經(jīng)明確某些“Friedreich共濟失調樣”綜合征,也是Friedreich共濟失調基因突變的結果。
臨床上應用較多的分類(lèi)如下：
1.脊髓型 包括：
①弗里德里希共濟失調(Friedreichs ataxia);
②遺傳性痙攣性截癱;
③后柱性共濟失調等。
2.脊髓小腦型 包括：
①遺傳性痙攣性共濟失調;
②無(wú)β脂蛋白血癥;
③共濟失調毛細血管擴張癥(Louis-Bar綜合征);
④脊髓腦橋變性等。
3.小腦型 包括：
①橄欖橋小腦萎縮;
②小腦橄欖萎縮;
③肌陣攣性小腦協(xié)調障礙(Ramsay-Hunt綜合征);
④Machedo-Joseph病(又稱(chēng)Azorean病);
⑤遺傳性共濟失調-白內障-侏儒-智力缺陷綜合征;
⑥Hartnup病等。
由于該分類(lèi)未包括病因及發(fā)病機制，造成與其他分類(lèi)方法的重疊。例如無(wú)β脂蛋白血癥及Hartnup病屬先天代謝異常，共濟失調毛細血管擴張癥則又屬神經(jīng)皮膚綜合征的范疇。
(二)發(fā)病機制
1.弗里德里希共濟失調(Friedreichs ataxia) 弗里德里希共濟失調首先由Friedreich于1863年報告，是遺傳性共濟失調中研究較深入的類(lèi)型。多數病例尤其是典型病例屬常染色體隱性遺傳，少數病例似屬顯性遺傳，或為散發(fā)。本病的病因尚不清楚，亦未發(fā)現特異性的生化異常。病變主要累及脊髓后索和側索中的脊髓小腦后束和錐體束，脊髓小腦前束病變較輕。病理改變主要為神經(jīng)纖維脫髓鞘及軸索破裂，Clark柱細胞消失，膠質(zhì)增生。后根也有類(lèi)似病變。小腦損害相對較輕微或為正常。多數病例伴有心肌纖維的彌漫性變性和結締組織增生。
2.遺傳學(xué) Friedreich共濟失調的基因(X25)定位于第9號染色體的9q，編碼一個(gè)高度保守的蛋白，frataxin。95%以上的Friedreich共濟失調病人是X25基因第一個(gè)內含子的GAA三聯(lián)子的重復擴增的純合子。少數Friedreich共濟失調病人是一個(gè)GAA內含子擴增和截斷(truncating)或無(wú)義(missense)突變的雜合子。一些但不是全部病人為不典型和輕度病變的復合雜合子。
正常染色體一般少于42個(gè)三聯(lián)子重復，但病變的染色體有66～1700個(gè)重復。當?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>癰改復『⑹保Ｈ舊宓鬧馗詞俏榷ǖ模齠嗟腉AA重復顯示減數分裂的不穩定性，經(jīng)常在父方傳遞后收縮及母方傳遞后擴增或收縮。重復子擴增的減數分裂的不穩定性在不同的組織包括不同腦區有所不同。
Friedreich共濟失調基因的表達具有組織特異性，在Friedreich共濟失調中多數受累的部位其表達最高，例如心、肝、骨骼肌和胰腺。在中樞神經(jīng)系統中，脊髓的表達水平最高，小腦最低。frataxin位于線(xiàn)粒體內膜。在frataxin相應物中缺乏酵母細胞會(huì )使線(xiàn)粒體中鐵積聚而增加了對氧化應激的敏感性。Friedreich共濟失調病人的心臟中可見(jiàn)鐵沉積和鐵硫酶的缺陷。Friedreich共濟失調的發(fā)病機制可能是線(xiàn)粒體功能障礙及自由基毒性作用。
3.共濟失調毛細血管擴張癥 共濟失調毛細血管擴張癥，又名Louis-Bar綜合征是累及神經(jīng)、血管、皮膚、內分泌、網(wǎng)狀內皮系統等的原發(fā)性免疫缺陷病。也是一種染色體不穩定綜合征。主要病理改變是彌漫性小腦皮質(zhì)萎縮，脊髓薄束和脊髓小腦束脫髓鞘。胸腺明顯縮小或缺失。
4.橄欖橋小腦萎縮 橄欖橋小腦萎縮呈常染色體顯性遺傳或為散發(fā)。病變主要累及橄欖核、腦橋基底核和小腦半球。脊髓后索和脊髓小腦束也可受累。受累部位細胞明顯減少，髓鞘脫失。