小兒范科尼綜合征

(一)發(fā)病原因
幼兒大多與遺傳有關(guān)，年長(cháng)兒多繼發(fā)于免疫性疾病、毒物或藥物中毒以及各種腎臟病。
1.原發(fā)性(原因不明或無(wú)全身性疾病) 包括遺傳性常染色體顯性(AD)、常染色體隱性(AR)、X連鎖隱性(XLR)、散發(fā)性、特殊型(即刷狀緣缺失型)。
2.繼發(fā)性(癥狀型) (1)先天性代謝障礙： ①氨基酸代謝障礙： A.胱氨酸病(常染色體隱性，AR)。 B.酪氨酸血癥Ⅰ型(AR)。 C.Busby綜合征(AR)。 D.Luder sheldon綜合征(AD)。 ②碳水化合物代謝障礙： A.糖原貯積病Ⅰ型(Fanconi-Bickel綜合征，AR)。 B.半乳糖血癥(AR)。 C.遺傳性果糖不耐受癥(AR)。 ③其他： A.Lowe綜合征(XLR)。 B.肝豆狀核變性(AR)。 C.細胞色素C氧化酶缺陷(AR)。 D.Dent病(家族性近端腎小管疾病，XLR)。 E.Pearson綜合征，Wilson病。 F.維生素B12缺乏。
(2)獲得性疾病如：①多發(fā)性骨髓瘤;②腎病綜合征;③腎移植;④腫瘤;⑤糖尿病;⑥急、慢性間質(zhì)性腎炎;⑦急性腎小管壞死;⑧營(yíng)養不良;⑨巴爾干腎病;⑩嚴重低鉀血癥。
(3)藥物損傷及中毒如：①重金屬(汞、鈉、鉛、鎘);②化學(xué)毒劑馬來(lái)酸、來(lái)蘇兒、甲苯、甲酚、硝苯等;③過(guò)期四環(huán)素、丙酸;④順鉑、IFostamide、氨基糖苷類(lèi)抗生素、維生素中毒;⑤雷米替丁、西米替丁、中草藥如馬兜鈴腎損害等。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 本病發(fā)病機制尚未完全清楚，有以下幾種可能：
(1)內流缺陷：管腔內向組織內流減少，見(jiàn)于刷狀緣缺失型。
(2)細胞內回漏到腎小管腔增加：如馬來(lái)酸中毒型。
(3)回流減少：通過(guò)基底側細胞膜回流減少，致細胞內物質(zhì)堆積;影響回吸收，如Fanconi-Bickel綜合征。
(4)灌注增加：從血液向細胞灌注增加，通過(guò)細胞緊密連結處反流管腔增加，如細胞色素C氧化酶缺乏型。腎小管膜的輸送異常在病理組織學(xué)檢查中未見(jiàn)特異性表現。有實(shí)驗提示本征的細胞內ATP活性的轉運功能不全是由于磷酸鹽耗竭，引起細胞內腺嘌呤核苷酸降解，因而發(fā)生ATP消耗。
2.病理與病理生理 隨著(zhù)分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，已認識到FA的發(fā)生是一個(gè)復雜的病理生理過(guò)程，DNA損傷識別或修復缺陷是FA發(fā)生的關(guān)鍵，由于DNA的異常啟動(dòng)了相關(guān)的病理機制。
(1)DNA交聯(lián)修復缺陷：FA細胞對能產(chǎn)生鏈內和鏈間交聯(lián)的雙功能交聯(lián)劑(如DEB、MMC、氮芥、環(huán)磷酰胺、順鉑等)敏感。DEB和MMC誘導的鏈內交聯(lián)修復使DNA鏈切開(kāi)，雙鏈DNA同時(shí)損傷則沒(méi)有可用的模板進(jìn)行修復，需通過(guò)非同源末端連接(NHEJ)修復。在FA細胞，非同源重組修復的保真性下降，導致細胞缺陷。相反，通過(guò)姊妹染色單體互換的同源重組在FA沒(méi)有缺陷。除了NHEJ異常，DNA損傷的識別也是受損的，使FA細胞在復制完成以后阻滯在G2期檢查點(diǎn)。
(2)FA細胞對氧的超敏性：一種理論認為，FA細胞是被蓄積的氧自由基損傷的，這些氧自由基是由以下誘變劑產(chǎn)生的，如：高氧張力、γ-射線(xiàn)、誘裂劑和產(chǎn)生活性氫氧根的藥物。FA細胞紅細胞過(guò)氧化物歧化酶(SOD)的水平降低，而白細胞SOD的濃度正常。也有紅細胞SOD、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化酶水平正常而谷胱甘肽轉移酶水平上升的報道。在FA，成纖維細胞SOD的水平正常，Mn-SOD、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化酶的濃度增加，因此有人提出氧化劑的作用可能限于造血系統。SOD或過(guò)氧化氫酶加入到FA的淋巴細胞培養中能減少斷裂的數量，其他的研究者發(fā)現SOD、過(guò)氧化氫酶或半胱氨酸可減少MMC誘導的斷裂。在高氧張力的情況下培養淋巴細胞導致一些FA細胞的任意斷裂的數量增加，正常細胞和加入MMC后的所有FA細胞均沒(méi)有增加。Clarke等研究了FA細胞的凋亡，顯示在5%氧濃度時(shí)暴露在MMC中與正常細胞相同，當20%氧濃度時(shí)則對MMC超敏，暗示對FA細胞的毒性作用是MMC產(chǎn)生的氧反應產(chǎn)物(ROS)引起的，而不是DNA交聯(lián)形成。FA的氧敏感性涉及控制ROS過(guò)度產(chǎn)生的復雜系統或耐受氧誘導損害的能力，除線(xiàn)粒體外，細胞內產(chǎn)生ROS很大程度上是由于細胞色素P450酶系統，有研究表明FANCC蛋白與NADPH細胞色素P450還原酶、FANCG蛋白與細胞色素P4502E1(CYP2E1)之間相互作用，這兩種酶都產(chǎn)生R0S。低氧張力和抗氧化劑被用于改善生長(cháng)和減少FA細胞任意或MMC誘導的染色體斷裂。
(3)細胞周期調控異常：FA細胞生長(cháng)緩慢，G2期延長(cháng)。對類(lèi)人猿病毒40(SV40)或腺病毒12的轉換是敏感的并表達SV40T抗原。不管是任意的或誘變劑治療后，FA細胞的姊妹染色單體互換一般不增加。在體外交聯(lián)中FA細胞是低突變的，與正常細胞一樣，主要的突變是缺失而不是點(diǎn)突變。FA細胞在細胞周期調控中有缺陷，G2/M期轉換延遲，這進(jìn)一步增加了交聯(lián)劑或高氧濃度的暴露。G2/M檢查點(diǎn)與基因組的監視和進(jìn)入有絲分裂前的損傷修復有關(guān)，FA細胞存在同源性重組增加和非同源性終末連接缺陷，FA細胞不能有效的修復DNA損傷，因而停滯在G2期。G2期阻滯能被細胞周期蛋白家族中的一種SPHAR的過(guò)度表達以及咖啡因矯正，后者活化了周期依賴(lài)性激酶cdc2和廢棄了一個(gè)G2的檢查點(diǎn)。
(4)細胞凋亡和端粒維持：許多研究顯示FA細胞凋亡調節異常，在一個(gè)研究中，4個(gè)FA淋巴細胞系加入MMC治療導致了凋亡增加，但其他的研究顯示FA細胞的自發(fā)凋亡增加，γ射線(xiàn)照射時(shí)凋亡減少，而加入MMC后凋亡沒(méi)有變化。凋亡的增加可能與FA細胞修復損傷的能力有關(guān)，也可能在凋亡途徑中，FA蛋白與其他蛋白相互作用的缺陷有關(guān)。FA細胞中可檢測到端粒縮短加速，但在其他類(lèi)型的AA和MDS中也存在。這可能是由于一個(gè)造血干細胞經(jīng)過(guò)多于正常的細胞分裂次數而產(chǎn)生成熟細胞之緣故。最近的研究顯示，除了端粒復制縮短，在FA細胞的端粒序列也有較高的斷裂發(fā)生，提示端粒維持缺陷。
(5)造血缺陷：FA的造血缺陷被證明在祖細胞水平。伴AA和不伴有AA的FA患者，從骨髓CFU-GM，CFU-E，BFU-E和血BFU-E來(lái)源的克隆均減少。大多數體外細胞培養的數據以及FA患者能通過(guò)BMT治愈，提示FA的再生障礙是多能干細胞的缺陷。造血組織是對放射和細胞毒性治療引起的DNA損傷最敏感的組織之一。其他的DNA修復障礙性疾病，如著(zhù)色性干皮病或共濟失調-毛細血管擴張癥，發(fā)生惡性腫瘤的危險增加，但沒(méi)有與FA同樣高的骨髓衰竭的發(fā)生率。提示FA蛋白在造血干細胞的維持中起了特別關(guān)鍵的作用，并且牽涉到FA途徑的不同功能的聯(lián)合。引起骨髓衰竭的造血干細胞的最初的衰退，可能是由于端粒維持缺陷及高凋亡率，隨后，在基因不穩定的基礎上，由于細胞因子信號環(huán)境的改變，選擇壓力促使突變克隆的產(chǎn)生，導致了MDS和AML。體內及體外培養均觀(guān)察到FA患者細胞因子產(chǎn)生的異常，血漿中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平增加，而干擾素-γ沒(méi)有增加。FA淋巴細胞或成纖維細胞產(chǎn)生的白介素-6(IL-6)減少，加入IL-6可以修正MMC的細胞毒性。患者的淋巴細胞過(guò)度的產(chǎn)生TNF-α，加入IL-6減少TNF-α的過(guò)度產(chǎn)生，TNF-α抗體降低了對MMC的敏感性。SCF的產(chǎn)生正常或減低，而GM-CSF和G-CSF的產(chǎn)生無(wú)規律性，可減少或增高。