小兒骨髓增生異常綜合征

(一)發(fā)病原因
本病的病因未明，但多種因素如病人的敏感性、年齡、性別、發(fā)病前接觸致白血病物質(zhì)和感染等均可能導致MDS。
1.分型 1982年，FAB協(xié)作組確定了MDS的名稱(chēng)，將此綜合征分為5型。結合國內實(shí)踐，在1994年成都全國小兒白血病和惡性淋巴瘤研討會(huì )上，對MDS作具體分型如下：
(1)難治性貧血(RA)：骨髓中原始+早幼粒細胞(下稱(chēng)原+早)<5%，血中原+早<1%。
(2)難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞(RARS)：骨髓及血象似RA，但骨髓中出現環(huán)狀鐵粒幼紅細胞>15%。
(3)難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)：骨髓中原+早5%～20%，血中原+早<5%。
(4)難治性貧血伴原始細胞增多在轉變中(RAEB-T)：符合下述任一項即可診斷：①血中原+早>5%;②骨髓中原+早20%～30%;③不成熟細胞中出現Auer小體。 (5)慢性粒單細胞白血病(CMML)：骨髓象及血象似RAEB，但血中單核細胞≥1.0×109/L，在兒科現稱(chēng)之為幼年型粒-單白血病(JMML)。
2.染色體異常 1994年國際幼年型粒-單核細胞白血病工作組制訂的JCML最低診斷標準則為：
(1)白細胞計數>13×109/L。
(2)單核細胞絕對值>1×109/L。
(3)外周血有不成熟粒細胞(原始、早幼、中幼)。
(4)骨髓穿刺液涂片原始細胞<0.30。 (5)除外t(9;22)(q34;21)或bcr/abl重排。-7是兒童MDS最常見(jiàn)的，通常也是惟一的染色體異常。原發(fā)性?xún)和疢DS有-7者占40%，伴發(fā)先天或遺傳異常的兒童MDS常出現-7。Imo7S特指發(fā)生在4歲以下嬰幼兒的-7綜合征。男性多見(jiàn)，男女比為4.7∶1。外周血白細胞和單核細胞增多，貧血，血小板減少，常見(jiàn)幼稚紅細胞及幼稚粒細胞，骨髓呈骨髓增殖性疾病特征。患兒經(jīng)常發(fā)生感染，肝、脾、淋巴結腫大，多很快轉化為AML。
(二)發(fā)病機制
MDS存在原癌基因突變、骨髓體外培養異常以及細胞遺傳學(xué)變異均提示本病屬克隆性疾患。通過(guò)對RAS女性患者的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同工酶檢查，發(fā)現其紅細胞、粒細胞、血小板、巨噬細胞及B、T淋巴細胞只有A型同工酶，從而證實(shí)本病的克隆性。中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所蔣其波檢查了51例MDS染色體，25例有異常核型，其中6例為同樣的異常核型，也提示MDS為克隆性病變。通過(guò)原位雜交法檢查11例7單體(-7)MDS患者，發(fā)現T、B淋巴細胞只有1.9%為-7陽(yáng)性，證實(shí)此11例MDS病變始于髓系干細胞而非多能干細胞。從建立細胞系分析原來(lái)MDS病變水平的方法，又發(fā)現部分MDS的病變發(fā)生于能分化為髓系及B淋巴細胞系的祖細胞。在白血病前期，癌細胞克隆已經(jīng)建立并表達為部分有效造血。Baskind認為，MDS的發(fā)病至少有兩個(gè)步驟，先為某種因素使遺傳型不穩定的多能干細胞克隆性增生，其后另一因素使其子代發(fā)生染色體異常。可能需要多步驟才能成為失去控制的惡性增生。牽涉到生長(cháng)調節基因(如ras，fms)的體細胞突變多處于繼發(fā)髓系白血病發(fā)病的早期。ras突變率因MDS的類(lèi)型而異，以CMML的突變率最高。有ras突變者最易發(fā)展為AML。低于正常的克隆性生長(cháng)以及造血前體細胞的損傷性突變可隨MDS至AML的演變而進(jìn)一步惡化。體外試驗表現為集簇與集落的比率增加，所有造血前體細胞的克隆形成能力減低或缺乏。應用GM-CSF或G-CSF來(lái)刺激GM-CFU，有72%～89%MDS病人表現異常。 MDS伴有貧血的病人可見(jiàn)促紅細胞生成素增加，但體外試驗紅系的克隆生長(cháng)以及對促紅素的反應不良。體外生長(cháng)類(lèi)型的改變以及出現其他非整倍體克隆可能預示白血病的轉化。上述研究還提示，集落刺激因子反應性減低和骨髓內有效含量的可利用性減低可能是MDS病人某些細胞減少的原因。 MDS病人約有45%發(fā)生核型異常，以RAEB和RAEI-T亞型居多，按頻率多少依次為7單體、5q-、8-三體、-Y、1異常、7q-、17異常、12p-和20異常是主要的核型缺陷。如出現復雜異常和7單體提示白血病的發(fā)生率高。核型畸變多見(jiàn)于MDS的晚期。有關(guān)MDS與白血病的關(guān)系，多數認為MDS如不死于血細胞減少所致合并癥，都將發(fā)展為白血病。醫科院血液學(xué)研究所觀(guān)察的54例MDS，87%向白血病演變。Koefller等觀(guān)察了液體培養中的MDS骨髓細胞，發(fā)現它們確能緩慢成熟。也觀(guān)察了大量分裂期的細胞核型，幾乎都帶有原來(lái)惡性克隆的標志，表明即使在MDS時(shí)白血病的惡性克隆已經(jīng)建立，且比正常生長(cháng)占優(yōu)勢，但仍能部分地有效造血，隨著(zhù)惡性克隆的成熟障礙逐漸加重，最后完全不能成熟，遂發(fā)展為白血病。兒童MDS有40%～45%的RAEB和RAEP-T轉化為白血病，但RA和RAS轉化為白血病僅見(jiàn)于5%～15%。Oertel通過(guò)對CD34 細胞的研究發(fā)現，隨著(zhù)MDS的進(jìn)展，CD34 細胞陽(yáng)性率逐漸升高。Siitonen研究了c-kit原癌基因mRNA在MDS患者中的表達情況，發(fā)現RA組(0.377)、RAEB/RAEB-T組(1.060)明顯高于正常對照組(0.193)，由此認為c-kit在MDS的高表達可能預示向AML進(jìn)展。