小兒自身免疫性溶血性貧血

(一)發(fā)病原因 AIHA的分類(lèi)有根據病因進(jìn)行分類(lèi)，根據抗體的種類(lèi)進(jìn)行分類(lèi)和根據起病急緩和臨床經(jīng)過(guò)分類(lèi)。
1.根據病因分類(lèi) 分為特發(fā)性AIHA與繼發(fā)性AIHA兩類(lèi)，小兒患者以特發(fā)性者居多，約占70%。
(1)特發(fā)性：病因不明。
(2)繼發(fā)性：常見(jiàn)病因有： ①感染：可由細菌、病毒、支原體或疫苗接種等引起，病原體包括傷寒、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、結核、肝炎病毒、巨細胞包涵體病毒、EB病毒、皰疹病毒、流感病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、傳染性單核細胞增多癥、水痘、風(fēng)疹及肺炎支原體(非典型肺炎) 、螺旋體屬感染(如鉤端螺旋體病)等。 ②免疫性疾病：常見(jiàn)于系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、皮肌炎、特發(fā)性血血小板減少性紫癜、免疫缺陷病，無(wú)丙種球蛋白血癥、異常丙種球蛋白血癥和骨髓移植等。 ③惡性腫瘤：如白血病、淋巴瘤、霍奇金病等。 ④多種藥物：可通過(guò)半抗原藥物依賴(lài)性非特異性抗體(如青霉素類(lèi)、頭孢霉素類(lèi)等)或通過(guò)免疫復合物(如奎寧、奎尼丁等)或誘導真性自身抗體(如甲基多巴、左旋多巴等)而破壞紅細胞，發(fā)生溶血性貧血。藥物誘發(fā)的AIHA主要有3種類(lèi)型： A.青霉素型：亦稱(chēng)藥物吸附型。藥物吸附于紅細胞表面形成新的抗原，免疫系統制造抗體，通常是IgG與之結合而發(fā)生溶血。青霉素、先鋒霉素、四環(huán)素等所引起的AIHA均屬這一類(lèi)型。 B.甲基多巴型(methyldopa type)：α-甲基多巴引起的AIHA屬自身免疫性，60%見(jiàn)于HIA_B7。 C.免疫復合物型：這是由于IgM與藥物反應，激活了補體系統，C3b沉積于紅細胞表面，進(jìn)而導致巨噬細胞對帶有C3b的紅細胞發(fā)生攻擊和吞噬。少數IgG抗體也可為冷凝型，類(lèi)似于IgM，見(jiàn)于陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。這種抗體與紅細胞膜上的血型P抗原結合，通過(guò)激活補體而發(fā)生溶血性貧血。
2.根據抗體性質(zhì)分類(lèi) 分為溫抗體型和冷抗體型兩類(lèi)。溫抗體型在37℃時(shí)作用最強，又分為溫性不完全抗體和溫性溶血素。溫性不完全抗體是一種不完全抗體，為IgG型;溫性溶血素為IgM型。冷抗體型于4℃時(shí)作用最強，是一種完全抗體，它又可分為冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素綜合征;后者是IgG型，能引起陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。兩類(lèi)又各有混合型。
3.根據起病急緩和臨床經(jīng)過(guò)分類(lèi) 分為急性型、亞急性型和慢性型三種類(lèi)型，急性型和亞急性型多見(jiàn)于嬰幼兒，慢性型多見(jiàn)于兒童和青少年。
(二)發(fā)病機制
1.紅細胞自身抗體的產(chǎn)生機制 抗紅細胞自身抗體的產(chǎn)生機制尚未完全清楚。主要有以下幾種觀(guān)點(diǎn)：
(1)紅細胞抗原性發(fā)生改變：正常機體對自身紅細胞不產(chǎn)生抗體。病毒感染或某些化學(xué)物質(zhì)與紅細胞膜結合后，使紅細胞的抗原性發(fā)生改變，從而產(chǎn)生自身抗體。
(2)免疫系統異常：由于某些因素的影響(如免疫缺陷、惡性腫瘤、胸腺疾病、遺傳基因突變等)，引起機體免疫監視功能紊亂，使體內免疫活性細胞喪失對自身紅細胞的識別能力，從而產(chǎn)生自身抗體。由于抑制性T細胞減少和功能障礙，使抑制性(或抑制-誘導)T細胞失衡，相應的B細胞反應過(guò)強，從而導致自身免疫。另外，由于B細胞內在異常或T細胞產(chǎn)生過(guò)多的刺激B細胞的淋巴因子(如白細胞介素-6)，導致自身反應性B細胞發(fā)生抗原非依賴(lài)性多克隆激活，這與自身免疫反應也可能有一定關(guān)系。
2.溶血機制
(1)紅細胞的免疫清除：在體內，自身紅細胞首先被自身抗體調理化，然后調理的紅細胞在血循環(huán)內直接被破壞(血管內溶血)和(或)被組織中巨噬細胞清除(血管外溶血)。調理的紅細胞被主要位于脾內、少部分位于肝內的巨噬細胞識別并清除。巨噬細胞則通過(guò)特異性IgG(特別是IgG1和IgG3)Fc段受體和C3b受體與包被有IgG和(或)C3的紅細胞相互作用。至少要有兩個(gè)IgG分子結合到紅細胞表面，才能引發(fā)C3b在紅細胞膜的沉積過(guò)程。IgG亞類(lèi)不僅在巨噬細胞Fc受體與調理的紅細胞結合當中起重要作用(IgG3>IgG1)，而且也是補體活化所必需的。IgG亞類(lèi)激活補體的作用強弱依次為：IgG1>IgG3>IgG2>IgG4。紅細胞膜上IgG和C3b同時(shí)存在可以加速紅細胞的免疫清除。與紅細胞結合的IgG的多少也可影響溶血的速度。在有些情況下，每個(gè)紅細胞上IgG分子數小于200個(gè)時(shí)仍足以引起溶血。另外，脾臟環(huán)境在免疫清除當中也有其特殊作用。在脾內緩慢的血循環(huán)中，脾竇內相對低的血漿IgG濃度可以減弱血漿IgG和包被IgG的紅細胞與Fc受體競爭性的結合，因而有利于巨噬細胞與調理的紅細胞相互作用，并有效地將其捕獲。
(2)紅細胞的損傷：巨噬細胞不僅可以直接消化調理的紅細胞，而且其表面的具有蛋白裂解活性的酶類(lèi)還可以將部分紅細胞膜消化掉，從而產(chǎn)生球形細胞，在緩慢通過(guò)脾竇微循環(huán)時(shí)易于破裂。這是IgG包被的紅細胞(有或無(wú)C3b)發(fā)生血管外溶血的主要機制。另外，由于補體系統的調節蛋白質(zhì)(C3b失活因子和β1H球蛋白)可將C3b降解為C3d，從而使調理的紅細胞表面的補體活化過(guò)程發(fā)生阻滯，紅細胞抗體得以自發(fā)釋放，包被有C3d的紅細胞得以存活，所以血管內溶血比較少見(jiàn)。
(3)補體參與紅細胞溶解作用：與紅細胞抗原結合后的自身抗體和補體，通過(guò)傳統補體激活途徑C1a，使被激活后產(chǎn)生的補體(C3b、C5b等)插入紅細胞膜內，使紅細胞膜產(chǎn)生內外相通的水溶性道，造成電解質(zhì)的逆流和水分滲入而致紅細胞腫脹溶解。
(4)紅細胞的弱凝集作用：與自身抗體和補體結合的紅細胞，由于表面互相排斥的陰電荷減少，而引起紅細胞之間的弱凝集，凝集的紅細胞在血循環(huán)中互相沖擊，使紅細胞變形和破裂，變?yōu)榍蛐蔚募t細胞在脾臟中更易被破壞，從而引起溶血。綜上所述，巨噬細胞介導的溶血機制是導致AIHA紅細胞損傷的重要機制，但是細胞毒淋巴細胞(NK細胞)的作用也不能排除，網(wǎng)狀內皮細胞的功能也與紅細胞的免疫清除程度有關(guān)，這可解釋病毒或細菌感染何以使病情加重。由溫抗體型所致的溶血主要為血管外溶血,當有補體參與時(shí)，也可發(fā)生血管內溶血。冷抗體型免疫性溶血性貧血可分為冷凝集素綜合征(cold hemagglutinin syndrome)或冷凝集病和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿;前者由病兒自身冷凝集素IgM引起，少數可由IgG或IgA引起;后者為IgG型冷抗體。這些抗體在寒冷和補體參與下與自身紅細胞發(fā)生凝集，主要在肝內破壞清除或發(fā)生血管內溶血。冷抗體型常繼發(fā)于各種感染，可能由各種病原微生物和人類(lèi)紅細胞表面抗原相類(lèi)似引起，所謂交叉抗原性(cross antigenicity);也有人認為病原微生物代謝產(chǎn)物在體內與紅細胞膜的蛋白質(zhì)結合，使蛋白變性，成為一種新的抗原，因而刺激人體免疫系統產(chǎn)生自身抗體。冷凝集素病：IgM冷凝集素在適宜的低溫條件和補體的參與下，能與自身紅細胞發(fā)生凝集而引起血管內溶血。冷凝集素的熱幅度(紅細胞發(fā)生凝集所需最低溫度)與凝集素的效價(jià)有關(guān)。各病例冷凝集素熱幅度不盡相同，臨床表現也有所不同。冷溶血素溶血。在低溫(16℃以下)時(shí)，此抗體與自身紅細胞膜上的P血型抗原結合，復溫時(shí)補體傳統途徑被激活，生成的C3b附著(zhù)在紅細胞膜上，多聚C9膜攻擊復合體直接導致紅細胞膜損傷，離子滲漏，特別是鉀離子喪失、鈉離子進(jìn)入紅細胞內，最后紅細胞腫脹而溶血。 AIHA還可與免疫系統增生性疾病并發(fā)，如淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤等。此外，在膠原血管疾病中也常有AIHA發(fā)生。