小兒囊性纖維性變

(一)發(fā)病原因囊性纖維化是常染色體隱性遺傳性疾病，約占總數70病人致病基因位于第7對染色體長(cháng)臂上，一般大于250kb的DNA，該基因為由1480個(gè)氨基酸組成的囊性纖維化透膜調節因子的編碼基因。其中一段有缺失而造成在△F508位置上的苯丙氨酸缺失。實(shí)際上已知約100多種基因突變可以導致CF的表型。目前已經(jīng)可以探測雜合子并對△F508缺失的個(gè)體進(jìn)行產(chǎn)前診斷。這種疾病主要累及上皮組織，影響分泌和吸收功能。其中CFTR蛋白主要與氯離子轉輸有關(guān)，臨床上99%的這種病人汗液中氯離子濃度升高，但也有—些學(xué)者認為CFTR是一種直接或間接與氯離子通透有關(guān)分子。關(guān)于如何用不正常的氯離子轉輸去解釋CF的臨床癥狀，目前尚不太清楚。
(二)發(fā)病機制 20世紀80年代的研究證實(shí)了CF病人的呼吸道上皮內外的負電位差比正常人大，同樣的現象也見(jiàn)于汗腺管上皮。隨后的研究發(fā)現CFTR功能是在環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 的刺激下，轉運分泌氯離子。而在CF病人，缺乏這種功能。 CF病人呼吸道分泌大量異常稠厚的分泌物，并因此導致反復呼吸道感染和不可逆性肺損害。CFTR的作用是調節cAMP對上皮細胞氯離子通道的作用，影響氣道表面液體的量和成分。CFTR的缺陷改變了氣道表面和黏膜下腺體的生理功能，使鈉離子重吸收增加，隨之而來(lái)的是水分泌減少，纖毛外液體吸收增加，這些可導致分泌物脫水，干燥的分泌物變得更黏而有彈性，很難被黏液纖毛或其他機制清除。這些分泌物滯留并阻塞氣道，最初阻塞小氣道，引起毛細支氣管炎，而致小氣道氣流受阻。同樣的病理生理變化也發(fā)生在胰腺和膽道，造成蛋白性分泌物干燥并阻塞管道。由于汗腺導管的功能是吸收氯離子，而不分泌氯離子，所以，汗液分泌到皮膚表面后，鹽分不能從等滲的汗液中被回收;因而皮膚表面的氯和鈉的濃度升高。 CF病人慢性呼吸道感染局限在支氣管內。感染最初是由于吸入的細菌不能被及時(shí)地清除而造成的，繼而導致細菌長(cháng)期定植，氣道壁發(fā)生炎癥反應。也有人提出，CFTR的異常使病人在首次感染之前就存在一種炎癥狀態(tài)，首次感染后炎癥反應加重。慢性的毛細支氣管炎和支氣管炎是最初的肺部表現，但是數月或數年后，會(huì )演變成細支氣管擴張和支氣管擴張。隨著(zhù)肺部病變的加重，感染可能會(huì )延伸至支氣管周?chē)螌?shí)質(zhì)。一些炎癥產(chǎn)物，包括蛋白酶，造成氣道黏液分泌過(guò)多，成為慢性氣道疾病的特點(diǎn)。金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌在氣道定植的發(fā)生率較高，因為CF的氣道上皮細胞或者氣道表面的液體為這些微生物提供了一個(gè)良好的黏附環(huán)境。而且，CF病人氣道上皮本身的防御功能就有損傷。營(yíng)養缺乏，包括脂肪酸缺乏，是呼吸道感染的易感因素。10%～15%胰腺還存在基本功能的CF病人，他們的汗液中氯的含量偏低，綠膿感染發(fā)生得較晚，肺功能惡化較慢。但是，營(yíng)養狀況只起部分作用，胰腺功能的存在并不能除外發(fā)生肺部疾病的可能性。