小兒溶血尿毒綜合征

(一)發(fā)病原因
尚不明確，下列外源或內源性因素可能與HUS的發(fā)病有關(guān)。
1.分型 隨著(zhù)對本病認識的深入，目前大家接受的分型如下：
(1)腹瀉后HUS(post-diarrheal，D+HUS)：占全部HUS的90%左右，又稱(chēng)典型表現，有小流行，也可見(jiàn)散發(fā)。腹瀉時(shí)常伴血性大便。和志賀類(lèi)毒素(Shiga-like toxin，SLT)產(chǎn)生的細菌有關(guān)，而其中絕大多數由大腸埃希桿菌0157：H7(E.0157：H7)引起。
(2)無(wú)腹瀉HUS(non-diarrheal HUS，D-HUS)：約占10%病例，又稱(chēng)非典型發(fā)作，分為：
①繼發(fā)性HUS：本病在兒童中少見(jiàn)，英國Fitzpatrik報道192例HUS中有D-HUS 23例占12%;加拿大一組226例HUS患兒中，僅有D-HUS 12例占5.3%。病因中最常見(jiàn)感染為鏈球菌肺炎或敗血癥，其次為β-溶血性鏈球菌，支原體感染，原發(fā)及繼發(fā)的腎小球病變(如SLE)，藥物(如可卡因、奎寧、絲霉素、環(huán)孢素、FK-506等)，骨髓移植，腫瘤，膠原血管病，AIDS等。無(wú)季節差異，常有前驅癥狀。
②特發(fā)性HUS：原因不明，多為散發(fā)，常有遺傳家族傾向。未發(fā)現有確切的前驅感染，表現為常染色體顯性或隱性遺傳。本型病死率高，且發(fā)展為ESRD更為常見(jiàn)，復發(fā)占20%左右。
2.病因
(1)感染:是誘發(fā)兒童HUS的首要因素，細菌感染如大腸埃希桿菌、志賀痢疾桿菌、肺炎鏈球菌和沙門(mén)菌及病毒感染，包括柯薩奇病毒、埃可病毒、流感病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)均可誘發(fā)HUS。有資料表明，出血性大腸埃希桿菌(EHEC)0157：H7是引起一些地區流行性感染性腹瀉相關(guān)的HUS的主要病原，0157：H7主要存在于家畜腸道、未煮熟透的肉類(lèi)和未經(jīng)消毒的牛奶。兒童暴發(fā)流行的EHEC 0157：H7感染中，可有高達53%的患者發(fā)生HUS。
(2)藥物:以長(cháng)春新堿、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑等抗腫瘤藥物較為多見(jiàn)，環(huán)孢霉素等免疫抑制劑也可誘發(fā)HUS。
(3)器官移植:骨髓移植及腎移植后均可發(fā)生HUS，發(fā)生率分別為3.4%和6%～9%。一旦發(fā)生骨髓移植后HUS，預后兇險，可能與大劑量化療、放療、排異反應、感染等有關(guān)。
(4)免疫缺陷病:如先天性無(wú)丙種球蛋白血癥和胸腺無(wú)淋巴細胞增生癥。
(5)遺傳因素:HUS可在同一家族的兄弟姐妹中相繼發(fā)病。目前認為HUS為常染色體隱性遺傳，偶有顯性遺傳。家族性HUS預后不良，病死率達68%。
(6)其他:一些自身免疫相關(guān)性疾病如系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、抗磷脂抗體綜合征及惡性腫瘤均可引起HUS，成人多見(jiàn)。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 HUS的發(fā)病機制尚不詳。不同致病因素引起HUS的發(fā)病機制不盡相同，但毛細血管內皮細胞損傷是其共同的致病途徑。受損的內皮細胞啟動(dòng)凝血系統，致血小板在局部聚集、血栓形成和纖維蛋白沉積，使紅細胞和血小板流經(jīng)時(shí)遭受機械損傷而破壞，引起微血管性血栓、溶血性貧血和血小板減少;在腎臟，微血管性血栓致腎內循環(huán)障礙，進(jìn)而發(fā)生急性腎功能衰竭。近年的研究認為HUS發(fā)病機制涉及以下幾個(gè)方面：
(1)內毒素致內皮細胞受損：EHEC在腸道內產(chǎn)生內毒素主要有兩種：一是志賀樣毒素(shigalike toxin，SLTs)，又稱(chēng)維羅毒素(verotoxin，VTs)，可結合到內皮細胞表面的糖脂質(zhì)受體(globotriaosylceramide，CB3)上，經(jīng)吞噬進(jìn)入胞漿后分解為A鏈和B鏈。A鏈可裂解核糖體轉運RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障礙致細胞受損或死亡;SLTs尚有誘導腎細胞凋亡作用，細胞凋亡在HUS的發(fā)病過(guò)程中起一定作用，且凋亡細胞數與疾病嚴重度相關(guān)。另一種為細菌脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)，LPS通過(guò)上調纖溶酶原激活抑制劑(plasminogen activator inhibitor，PAI)和下調血栓調節素表達而損傷內皮細胞，促進(jìn)血栓形成。LPS尚可促進(jìn)白細胞和血小板黏附在內皮細胞上。
(2)細胞因子作用：許多細胞因子參與HUS發(fā)病，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-1β等釋放增加。TNF可誘導上皮細胞促凝血活性及GB3受體表達;IL-6是疾病活動(dòng)性的一個(gè)標志物，與疾病嚴重程度和預后有關(guān);IL-8是一種白細胞激活劑，白細胞激活后釋放彈力蛋白酶，使其與內皮細胞黏附性增高，參與發(fā)病并加重病損。
(3)前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)失衡：正常內皮細胞可合成PGI2，具擴張血管和抑制血小板聚集作用，與促進(jìn)血小板凝聚的TXA2保持動(dòng)態(tài)平衡。本征患者PGI2低下，可能與發(fā)病有關(guān)，推測病兒缺少某種刺激產(chǎn)生PGI2的血漿因子或存在PGI2合成酶抑制物，尚有可能HUS病人對PGI2降解加快有關(guān)。
(4)凝血與纖溶系統異常：促血小板凝聚物質(zhì)如血小板激活因子(PAF)、異常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚體等增多;血小板釋放產(chǎn)物如β-血栓球蛋白(β-TG)等增加;內皮細胞釋放組織因子，激活凝血系統，微血栓廣泛形成;纖溶破壞，D-二聚體和PAI降低。
(5)其他：有學(xué)者注意到，內皮素-一氧化氮軸和免疫功能紊亂在HUS的發(fā)病中也可能起到一定作用。
2.病理改變 腎臟病理改變以血管內血小板聚集伴纖維素沉積、微血栓形成為特點(diǎn)，分3型。
(1)腎小球型：小兒多見(jiàn)，腎小球毛細血管內皮細胞腫脹、脫落，內皮細胞下間歇增寬，可見(jiàn)系膜細胞插入現象。腎小球毛細血管腔狹窄、有微血栓形成和節段性纖維素性壞死。
(2)血管型：以入球小動(dòng)脈、小葉間和弓狀動(dòng)脈分支為主，可見(jiàn)動(dòng)脈內膜水腫、纖維素壞死、血管腔內血栓形成，血栓機化、血管內膜蔥皮樣增生。
(3)皮質(zhì)壞死型：是較大的。腎內動(dòng)脈血栓形成和閉塞的后果。免疫熒光檢查可見(jiàn)腎小球內纖維蛋白原沉積，有時(shí)見(jiàn)IgM及C3沉積在腎小球毛細血管壁。