妊娠合并系統性紅斑狼瘡

(一)發(fā)病原因
SLE的確切病因和發(fā)病機理至今尚未闡明，它作為一種最典型的自身免疫性疾病(AID)，如同所有AID一樣，它的發(fā)病是多因素的，包括遺傳、內分泌、各種感染、環(huán)境及自身網(wǎng)狀內皮系統功能紊亂等因素導致的機體免疫功能失調，其中遺傳和激素起著(zhù)更為重要的作用。
1.遺傳素質(zhì) SLE發(fā)病除了家族聚集(姊妹、母女同患SLE)外，還存在種族差異，這與某些基因有關(guān)。在對我國北方地區的SLE病人調查中，發(fā)現以HLA-DR2和HLA-DR9頻率高。
2.激素影響 實(shí)驗證實(shí)下丘腦-垂體-腎上腺軸通過(guò)調節細胞因子的釋出，從而影響炎癥反應。體內細胞合成的細胞因子又作用于垂體，增加促炎癥激素如PRL的分泌和釋放。動(dòng)物實(shí)驗證明，PRL能活化T淋巴細胞，使未成熟的B細胞轉變?yōu)榉置诿庖咔虻鞍椎臐{細胞，導致血中免疫球蛋白的增高。
3.免疫功能紊亂 白細胞介素(IL)對SLE的發(fā)病亦起了不容忽視的作用。已發(fā)現國內SLE病人外周單核細胞分泌的IL-3、IL-6水平顯著(zhù)高于正常人，而IL-2水平則低于正常人，且血清中IL-8的升高與SLE病情活動(dòng)有關(guān)。在妊娠期病情的緩解或惡化則受到來(lái)自胎盤(pán)的激素分泌及胎兒抑制性T-細胞(Ts)活性因子移入的影響。
4.物理因素 日光中的紫外線(xiàn)輻射是一誘因，它能誘發(fā)病損或使原有病損加劇。因而有人提出，紫外線(xiàn)作用于表皮細胞，使細胞核中的DNA轉化為胸腺嘧啶二聚體，后者有較強抗原性，刺激機體產(chǎn)生DNA抗體而發(fā)病。
5.感染 有人認為SLE的發(fā)病與某些病毒或細菌感染有關(guān)。近年發(fā)現SLE病人的B細胞異常活躍，推測系受EB病毒感染所致。
總之，隨著(zhù)分子免疫學(xué)、分子生物學(xué)研究的深入，闡明SLE的多因素性發(fā)病機制的日子終將會(huì )到來(lái)。
(二)發(fā)病機制
1.SLE是一較典型的免疫復合物病，于患者血清中發(fā)現有多種自身抗體，與相應抗原結合，形成免疫復合物，這種免疫復合物沉積于器官及血管，造成多器官的損害。各類(lèi)狼瘡病的臨床表現雖有不同，其中急性壞死性小動(dòng)脈炎、細動(dòng)脈炎是本病的主要病變。幾乎所有的患者，受累的全身各器官的血管壁中，均有DNA及抗DNA等免疫復合物沉積形成的變態(tài)反應。活動(dòng)期病變以纖維素樣壞死為主，慢性期血管壁纖維化更為明顯，血管管腔狹窄，器官供血不足，血管周?chē)辛馨图毎櫋⑺[和基質(zhì)增加。SLE患者體內有多種自身抗體，主要是抗核抗體，它能攻擊變性或受損傷之細胞核，使細胞核染色質(zhì)喪失，呈均勻腫脹，擠出細胞體，形成狼瘡小體，當補體存在時(shí)，促進(jìn)中性白細胞、巨噬細胞吞噬狼瘡小體，形成狼瘡細胞。狼瘡細胞是SLE特征性病變。SLE患者除了有抗核抗體外，還可以有抗核苷酸抗體、抗核糖蛋白抗體、抗紅細胞抗體、抗白細胞抗體、抗血小板抗體等。SLE的組織損害主要是DNA和抗DNA復合物所致的血管和腎小球病變，其次為特異性紅細胞、白細胞、血小板的損害，引起狼瘡腎炎、溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少性紫癜。狼瘡腎炎是免疫復合物沉積于腎臟，活動(dòng)性狼瘡腎炎患者，由于補體C3、C4、C50分解代謝高，合成代謝減低，補體在血管外分布增加，血清中C3、C4、C50水平降低。腎小球及腎小管病變，導致蛋白尿，腎臟功能下降，嚴重者腎功能衰竭。
神經(jīng)性狼瘡可能的病理因素有：
(1)腦血管炎性病變。
(2)抗腦細胞抗體的免疫病理作用。
(3)血腦屏障功能障礙。
腦部的主要改變是細小血管炎，纖維樣變性，血管壁壞死和增殖性肥厚。腦實(shí)質(zhì)形成局限性微小栓塞，相應腦組織亦有細小軟化，因此腦型SLE患者有神經(jīng)、精神癥狀。抗磷脂抗體與血管內皮細胞膜磷脂作用，抑制花生四烯酸釋放，前列腺素生成減少，血管收縮，增加血小板聚集，臨床上可出現血壓高或血栓形成的臨床表現。抗磷脂抗體可以直接作用在損傷的血管內皮細胞，抑制纖溶酶原激活物的釋放，促進(jìn)血栓形成，造成腦局部栓塞，臨床上腦型SLE患者亦可以有癲癇發(fā)作或偏癱表現，亦可以有精神癥狀。
末梢血管栓塞，造成肢端壞死或有雷諾現象表現。髂內動(dòng)脈、子宮動(dòng)脈及螺旋動(dòng)脈受損，造成胎盤(pán)、絨毛缺血，血流在絨毛間隙灌注不良，導致胎兒的氧氣和營(yíng)養供應障礙，因此SLE孕婦容易發(fā)生反復流產(chǎn)、胎兒生長(cháng)受限、胎死宮內、圍生期缺氧。
2.妊娠對系統性紅斑狼瘡的影響 SLE的病情嚴重程度不同，產(chǎn)生的影響不同。孕前腎臟損害輕微、腎功能仍正常、持續進(jìn)行著(zhù)免疫抑制治療者病情不致惡化。大多數病人腎功能仍保持良好，但可有10%腎功能受損、產(chǎn)后恢復，另10%腎功能受損，產(chǎn)后不能完全恢復(Fine1981)。Mor-Josef(1984)提出：近80%病人妊娠期間臨床情況無(wú)大改變，但其余病人則有不同程度的病情加劇;這種情況多見(jiàn)于尚未完全控制的活動(dòng)期病人或病情雖已控制，但在妊娠后自動(dòng)減量或停服皮質(zhì)激素的病人，除加重腎臟負擔及使腎損害加重外，還可激發(fā)紅斑、發(fā)熱、關(guān)節痛及發(fā)生其他對母體致命的損害。有報道部分病人產(chǎn)后病情惡化，發(fā)生肺栓塞、肺出血、肺高壓、心臟血管栓塞等。此外由于長(cháng)期使用皮質(zhì)激素，免疫功能受到一定影響，產(chǎn)后極易引起感染。
但凡病情處于靜止期內懷孕者，即使有腎病變，妊娠仍可順利發(fā)展，妊娠結局良好，60%可達到足月，獲得健康新生兒。Burkett(1985)根據156例病人、242次妊娠的進(jìn)展情況及結局提出：如病情緩解6個(gè)月以上，腎功能良好(血清肌酐濃度≤133μmol/L，肌酐廓清率≥60ml/min，或尿蛋白量3g/24h)則妊娠進(jìn)展及結局均良好。
據我國調查分析：根據病情不同，妊娠與產(chǎn)后可加重SLE病情，惡化率達17%～55%。在疾病的緩解期或控制期懷孕者44例，孕期惡化者16例(32.6%)，其中早、中期5例，孕28周后11例。因此，SLE緩解達半年以上或在控制期(癥狀控制或僅服用潑尼松5～10mg/d維持)才允許懷孕;活動(dòng)期和有明顯心腎功能損害者(包括心內膜炎、心肌炎、心衰、腎病綜合征、進(jìn)展的腎小球腎炎等)應終止妊娠。孕期中須對母嬰嚴密監護，及時(shí)處理合并癥，有計劃地進(jìn)行干預性早產(chǎn)，可安全度過(guò)妊娠。
3.系統性紅斑狼瘡對妊娠的影響 SLE孕產(chǎn)婦患病率高，妊高征發(fā)病率可達18%～25%，尤其腎型SLE者更高，有時(shí)難與嚴重先兆子癇鑒別。據報道，它的發(fā)病與SLE的病情密切相關(guān)，活動(dòng)型21例并發(fā)妊高征高達52.4%，而穩定型33例中無(wú)一例發(fā)生。如SLE累及中樞神經(jīng)系統，嚴重時(shí)可發(fā)生抽搐，則與子癇抽搐類(lèi)似;發(fā)生血小板減少并存(或無(wú))溶血，更易混淆。
SLE有全身各系統臟器的損害。同樣可直接損害胎盤(pán)，導致胎盤(pán)功能不全者可達30%(SLE活動(dòng)型和穩定型胎盤(pán)功能不全分別為47.6%、18%)，腎型SLE伴高血壓孕婦因子宮胎盤(pán)血管痙攣致胎盤(pán)功能不全的發(fā)生率更明顯增高。已證實(shí)SLE抗體能損傷胎盤(pán)，使胎盤(pán)發(fā)育不良。這種免疫損傷引起小血管壁缺血、缺氧及纖維素樣壞死和急性動(dòng)脈粥樣硬化，造成胎盤(pán)發(fā)育不良，絨毛面積減少，物質(zhì)交換功能受影響，胎兒獲得營(yíng)養減少，是導致SLE孕婦流產(chǎn)、胎死宮內、胎兒生長(cháng)遲緩(IUGR)發(fā)生的重要原因。在妊娠晚期胎兒極易發(fā)生宮內窘迫。
SLE的自身抗體還可透過(guò)胎盤(pán)直接危害胎兒。據張建平(1995)報道，自然流產(chǎn)率為20.6%(與抗體直接侵害胚胎有關(guān))，早產(chǎn)20.8%，胎兒生長(cháng)受限(FGR)25%，胎死宮內5.5%，新生兒死亡6.9%。
SLE孕婦血中的抗舍格倫綜合征A、B抗原的抗體，可能還有其他抗體，屬I(mǎi)gG，可穿越胎盤(pán)侵入胎體，引起新生兒SLE。由于彌漫性心肌炎所致的纖維變性，如發(fā)生于房室結和His束之間，則可發(fā)生先天性房室傳導阻滯(heartblock)，而引起Adam-Stokes發(fā)作(心傳導阻滯突發(fā)、意識喪失或伴有抽搐)或心力衰竭，因而需要安裝起搏器。心傳導阻滯也可發(fā)生于胎兒，孕婦檢查仍正常，但日后肯定會(huì )出現SLE癥狀或其他結締組織疾病。MeCune(1987)曾報道24例先天性紅斑狼瘡兒童，其中有12例有心傳導阻滯，10例有皮損，2例兩種全具備;3例在新生兒期死亡，11例存活中有5例需帶起搏器。子代發(fā)病與孕婦妊娠期的病情輕重似無(wú)明顯關(guān)系。