亞臨床型克汀病

(一)發(fā)病原因
亞克汀病由于是以輕度智力落后為主要臨床表現，因此它屬于有結構異常的精神發(fā)育遲滯。所謂結構異常是指這種智力落后是有一定的病理改變、結構異常和神經(jīng)系統損傷。該病的發(fā)病機制與地克病是相同的，輕度缺碘或缺碘導致的輕度損傷是其發(fā)病的基本環(huán)節。值得重視的是，近年來(lái)由于碘鹽濃度不穩定或不合格以及非碘鹽進(jìn)入病區，人群碘缺乏的糾正并不徹底，地甲腫和地克病雖然得到了基本控制，但重點(diǎn)人群，特別是孕婦供碘不足是導致亞克汀發(fā)病的重要原因。
(二)發(fā)病機制
該病的發(fā)病機制與地克病是相同的。地克病的發(fā)病機制可能與兩個(gè)因素有關(guān)：甲狀腺激素合成不足和碘離子缺乏的直接獨立作用。
1.甲狀腺激素合成不足 甲狀腺激素對體格發(fā)育(包括骨發(fā)育、性發(fā)育)的作用已被公認，然而甲狀腺激素與腦發(fā)育的關(guān)系一直是地克病發(fā)病機制討論的熱點(diǎn)。
Dobbing指出人腦的生長(cháng)突發(fā)期有兩個(gè)主要時(shí)期：第1期為神經(jīng)細胞的增殖期，約開(kāi)始于妊娠12～18周，于妊娠中期完成。該期對外環(huán)境因素如：放射性照射、母親感染等極為敏感。第2期是腦發(fā)育最主要時(shí)期，表現為腦細胞分化、遷移、髓化、樹(shù)突發(fā)育、突觸發(fā)育、神經(jīng)聯(lián)系的建立及膠質(zhì)細胞的增殖。這一時(shí)期開(kāi)始于妊娠中期，出生前后其發(fā)育達到高峰，并持續到出生后的一段時(shí)間。這一時(shí)期可能持續到生后2歲，其中生后的前6個(gè)月為生后腦發(fā)育的最關(guān)鍵時(shí)刻，大約5/6的腦發(fā)育是在生后完成的。第2期對營(yíng)養因素及激素的缺乏(包括甲減)極為敏感。大量的動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)，甲狀腺激素對腦發(fā)育的影響有一定的時(shí)間性，在這個(gè)時(shí)間段內，甲減會(huì )造成腦發(fā)育落后，一旦過(guò)了這個(gè)時(shí)間段再補充甲狀腺激素，腦發(fā)育障礙也不能糾正(不可逆)，故這個(gè)限定的時(shí)間段又叫腦發(fā)育的臨界期(critical period)。腦發(fā)育是嚴格按一定的順序協(xié)調不紊地進(jìn)行，甲狀腺激素被認為是終止神經(jīng)細胞增殖和刺激分化的“計時(shí)鐘”。在臨界期內，甲狀腺激素對于促進(jìn)神經(jīng)細胞的分化和遷移、神經(jīng)元微管的發(fā)育、軸突的延伸、樹(shù)突的分支和樹(shù)突棘的發(fā)育、突觸的發(fā)育及神經(jīng)聯(lián)系的建立、軸突的髓鞘化、神經(jīng)介質(zhì)的合成(可能影響神經(jīng)介質(zhì)合成酶的合成，酶活性，介質(zhì)受體的代謝)，一些特定神經(jīng)元的發(fā)育(膽堿能、腎上腺素能和GABA能神經(jīng)系統)等都是必需的激素。
Nunez注意到，甲減時(shí)由于突觸形成減少而使腦細胞死亡增加，腦細胞數目和體積均減少。Patel認為甲狀腺激素對神經(jīng)細胞發(fā)育的關(guān)鍵作用在于促進(jìn)其遷移和分化，而以神經(jīng)元的增殖影響較小。在臨界期內，對甲狀腺激素敏感的神經(jīng)細胞遷移時(shí)表面識別因子的表達，因甲狀腺素不足而受影響。各種細胞成熟不同步，以及神經(jīng)元之間的時(shí)空關(guān)系發(fā)生異常，導致異常神經(jīng)通路或神經(jīng)細胞的曠置。神經(jīng)細胞因失去相互營(yíng)養支配作用而死亡，因此腦細胞構成異常和錯誤通路是臨界期甲狀腺激素不足造成腦不可逆損傷的機制之一。中樞神經(jīng)系統最引人入勝的特征就是各種神經(jīng)元之間復雜而又精確的網(wǎng)絡(luò )聯(lián)系，它是完成各種行為的結構基礎。現代心理學(xué)認為智力活動(dòng)的物質(zhì)基礎是與腦組織中樹(shù)突、樹(shù)突棘、突觸及神經(jīng)聯(lián)系的發(fā)育水平有關(guān)。
Oppenheimer首先證實(shí)T3與核受體結合后才發(fā)揮激素的作用，T3是甲狀腺激素的主要活性形式。周?chē)M織細胞核受體上的T3，主要來(lái)自血漿中T3。Larson則發(fā)現，腦細胞與周?chē)M織有區別，其核受體結合的T3主要來(lái)自血漿T4，T4進(jìn)入腦細胞，經(jīng)脫碘酶(Ⅱ型)轉變?yōu)門(mén)3后再與T3受體(T3R)結合而發(fā)揮作用。缺碘時(shí)甲狀腺軸系最先受累的就是T4下降，但T3正常。因此T3正常則周?chē)M織受影響不大，T4下降將直接影響腦發(fā)育和腦功能。盡管缺碘時(shí)，Ⅱ型脫碘酶的活性會(huì )代償性提高，但長(cháng)期甲減，Ⅱ型脫碘酶代償衰竭，酶活性下降，甚至腦細胞T3R也減少，因此低T4與腦發(fā)育落后有直接關(guān)系。目前認為甲狀腺激素的作用是通過(guò)T3R介導的，T3與T3R結合形成復合體，T3R被活化，由非DNA結合型轉變?yōu)镈NA結合型。爾后再與某些特定的基因相互作用或相互影響，從而對特定基因的轉錄或相應蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮調節作用。T4下降，影響基因的轉錄和翻譯兩個(gè)水平。T3R是細胞核內的非組蛋白，不同神經(jīng)細胞的含量不一，大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核含量最豐富;下丘腦、丘腦、紋狀體、嗅球次之;小腦和腦干含量最少;而神經(jīng)細胞中T3R的含量比膠質(zhì)細胞高2～3倍。因此甲狀腺激素對神經(jīng)細胞的作用是通過(guò)特異性的核內受體T3R而發(fā)揮其生物學(xué)效應的。
碘缺乏所導致的甲減是地克病的基本發(fā)病機制，胚胎發(fā)育及嬰幼兒發(fā)育的不同時(shí)期的甲減均可能與地克病的發(fā)病有關(guān)。
(1)胎兒甲減：胎兒甲減是地克病腦發(fā)育落后的主要機制。目前我們尚無(wú)法從人胚發(fā)育過(guò)程中獲得直接證據，驗證因碘缺乏而造成的胎兒甲減。有兩個(gè)證據可以間接提示胎兒甲減的存在：一個(gè)是在重度缺碘地區的流產(chǎn)胎兒中發(fā)現，胎兒甲減可最早發(fā)生于妊娠的第4個(gè)月，激素性甲減比甲狀腺腫出現要早;另一個(gè)證據是重病區胎兒出生時(shí)甲減的發(fā)生率相當高，有的高達10%～30%，這在扎伊爾、印度、坦桑尼亞等病區獲得了證實(shí)。迄今為止我們還不知道新生兒甲減究竟在多大程度上真實(shí)地反映了胎兒甲減的存在。羊水穿刺可能是發(fā)現胎兒甲減的另一個(gè)途徑。動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)了缺碘所致的胎兒甲減是腦發(fā)育落后的主要原因。Potter在羊的不同妊娠時(shí)間，切除胎羊甲狀腺，其新生羊則呈克汀病樣改變，其中切除甲狀腺的時(shí)間愈早，其腦發(fā)育落后愈嚴重。Potter又用低碘飼料喂養母羊，孕56天時(shí)，T4下降，70天時(shí)出現甲狀腺腫。出生的仔羊所表現的腦發(fā)育落后與手術(shù)切除甲狀腺的仔羊十分相近，即腦濕重下降;腦DNA和蛋白質(zhì)含量減少;大腦運動(dòng)區、視區和海馬細胞密度增加，小腦外顆粒層增厚，提示細胞遷移障礙;浦肯野細胞樹(shù)突發(fā)育障礙。作者曾在低碘大鼠模型中也發(fā)現胎鼠甲減是腦發(fā)育落后的主要機制，在臨界期內補碘或補充甲狀腺激素可預防其發(fā)生。這都證明了胎兒甲減是腦發(fā)育障礙的主要機制。
(2)母親甲減：母親甲減在缺碘地區(特別是黏腫型克汀病占優(yōu)勢的地區)是常見(jiàn)的。在扎伊爾，母親甲減與黏腫型克汀病存在著(zhù)獨特的特異性，故Delange認為母親甲減與胎兒神經(jīng)智力發(fā)育障礙有關(guān)。也有人證實(shí)低T4的母親所生兒童的智商要比正常兒童低。母親甲減在多大程度上影響胎兒的腦發(fā)育，目前尚不清楚。Potter對母羊切除甲狀腺后令其交配，懷孕后對胎羊的檢查發(fā)現，妊娠早、中期一時(shí)性腦發(fā)育落后，但妊娠后期和出生時(shí)，仔羊的腦發(fā)育與對照組無(wú)差異。這一結果提示，母親的甲狀腺功能對維持胎兒腦發(fā)育是必要的，在妊娠早期明顯，在妊娠晚期則影響不大。他還發(fā)現，母羊和胎羊同時(shí)切除甲狀腺，仔羊的腦發(fā)育落后程度比單純低碘出生的仔羊還要嚴重，這也說(shuō)明母親甲減對胎兒的影響。Mano進(jìn)一步證實(shí)，對低碘母羊模型在妊娠中期注射一種不含碘但具有甲狀腺激素作用的DIMIT(3，5-二甲基-異丙基-L-甲腺原氨酸)，結果母羊的甲減得到了糾正，但分娩的仔羊仍呈現同低碘組相同的嚴重腦發(fā)育落后(DIMIT不能通過(guò)胎盤(pán))，這說(shuō)明母親甲減對胎兒影響不大。以上實(shí)驗結果提示，母親甲減只在妊娠早期對胎兒腦發(fā)育有一定影響，其機制可能是妊娠早期母親的T3、T4可以通過(guò)胎盤(pán)，而中、晚期則不能，此時(shí)的腦發(fā)育主要依賴(lài)于胎兒本身的甲狀腺功能。實(shí)際上正如Escobar所提出的，在胎兒甲狀腺具備功能之前，胎兒腦中就已存在T3R，因此母親的甲狀腺激素可能會(huì )影響胎兒腦發(fā)育。就發(fā)病機制而言，與胎兒甲減的重要性相比，母親甲減不大可能是地克病發(fā)病的最重要機制。母親甲減可能在以下方面發(fā)揮作用：
①在胎兒甲狀腺功能形成前，由于母親甲減，母親T3、T4進(jìn)入胎兒體內的量不足。
②當嚴重缺碘時(shí)，母親甲狀腺仍具有良好的攝碘能力，處于發(fā)育狀態(tài)的胎兒甲狀腺，在與母親競爭攝取母親血漿的無(wú)機碘時(shí)處于劣勢，因此會(huì )加劇胎兒甲減和缺碘。
③妊娠婦女由于雌激素水平增高，肝臟甲狀腺激素結合球蛋白增多，使血漿中總T3、總T4增多，而FT3、FT4下降。缺碘時(shí)，這種改變會(huì )更突出。
④Coutras證實(shí)，正常婦女妊娠期間，腎臟碘清除率增高而使血碘下降。這種生理條件下的內源性碘丟失，如同時(shí)伴有碘攝入不足，則會(huì )加劇胎兒的碘缺乏。
⑤哺乳期時(shí)，乳腺具有濃集碘的能力以保證嬰幼兒的碘供應。哺乳期母親甲減，必然會(huì )影響通過(guò)乳汁向嬰兒的供碘，在扎伊爾病區發(fā)現嬰兒斷奶后出現甲減。
(3)新生兒甲減：在碘供應正常地區，新生兒甲減發(fā)病率低于0.02%，多為散發(fā)性克汀病。在低碘地區新生兒甲減的發(fā)病率大大升高，在印度達4%～15%，扎伊爾10%～30%。近年來(lái)，我國在碘鹽中碘濃度不合格的病區發(fā)現新生兒TSH高值的數目大大高于非病區。新生兒甲減無(wú)疑會(huì )影響腦發(fā)育，生后2歲以?xún)龋匀皇悄X發(fā)育的臨界期，此時(shí)主要是小腦的發(fā)育，髓鞘化、膠質(zhì)細胞增殖及神經(jīng)元聯(lián)系的建立。
(4)一過(guò)性甲減或亞臨床甲減：這兩種甲減在低碘病區均有發(fā)現。特別是TSH輕度升高，也會(huì )影響腦組織而出現器官甲減，也可能會(huì )在一定程度上影響腦發(fā)育或腦功能。
2.碘元素的獨立作用 這是一個(gè)有爭論的觀(guān)點(diǎn)。持這種觀(guān)點(diǎn)的人認為，胎兒的腦發(fā)育主要依賴(lài)于胎兒本身的甲狀腺功能，胎兒的甲狀腺功能形成是在妊娠12周以后，因此胎兒前3個(gè)月的腦發(fā)育可能與碘元素有關(guān)。其根據為：
①非缺碘因素造成胎兒先天性甲減，如散發(fā)性克汀病，其臨床表現與地克病明顯不同，地克病的聾啞和上運動(dòng)神經(jīng)元損傷癥狀在散發(fā)性克汀病并不顯著(zhù);
②母親整個(gè)妊娠期甲減(非缺碘原因)，其出生的嬰兒不出現典型克汀病，甚至完全正常;
③Corti器的發(fā)育是在妊娠10～18周，恰好在胎兒甲狀腺形成之前;
④Firro和Pharoach都發(fā)現孕前注射碘油比妊娠中期注射更能有效地防止地克病的發(fā)生。
近年來(lái)的研究，特別是Escobar證實(shí)，胎兒甲狀腺形成之前，母親T3、T4可以通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒，這一發(fā)現改變了傳統的看法，即母親T3、T4不能通過(guò)胎盤(pán);但在胎兒形成甲狀腺后，這種通透性下降了。據最新研究表明，受精卵在植入后第3天就開(kāi)始接受母親的甲狀腺激素的供應。因此胎兒在甲狀腺功能形成之前，主要依賴(lài)于母親的T3和T4，即使胎兒甲狀腺功能形成后，仍接受母親的T3和T4，有人發(fā)現出生時(shí)胎兒體內的甲狀腺激素有10%來(lái)自母親。動(dòng)物實(shí)驗還證實(shí)內耳的發(fā)育也依賴(lài)于甲狀腺激素而不是碘元素。因此，Hetzel指出：“沒(méi)有證據表明碘元素對腦發(fā)育有直接作用”。
因此，普遍認為：腦發(fā)育臨界期內的甲狀腺激素合成不足是地克病的主要發(fā)病機制。