催乳素瘤

(一)發(fā)病原因
高PRL血癥原因眾多，詳見(jiàn)表1。除生理性高PRL血癥外，還有病理性、藥物性原因。原因不明者稱(chēng)為特發(fā)性高PRL血癥。
1.病理性高PRL血癥 病理性高PRL血癥多見(jiàn)于下丘腦-垂體疾病，以PRL瘤最為多見(jiàn)。除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外，其他下丘腦-垂體腫瘤、浸潤性或炎癥性疾病、結節病、肉芽腫以及外傷、放射性損傷等均是由于下丘腦多巴胺生成障礙或阻斷垂體門(mén)脈血流致使多巴胺等泌乳素釋放抑制因子(PIF)不能到達腺垂體所致。由于泌乳素釋放因子(PRF)增多引起高PRL血癥的情況見(jiàn)于原發(fā)性甲減、應激刺激和神經(jīng)源性刺激。慢性腎功能衰竭患者由于腎小球濾過(guò)清除PRL障礙而導致高PRL血癥。肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝臟的滅活障礙致血PRL升高。某些風(fēng)濕性疾病如系統性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征、系統性硬化癥也可出現高PRL血癥，但與疾病的活動(dòng)性和血清學(xué)異常無(wú)相關(guān)性，自身免疫性疾病伴高PRL血癥的原因不明。高泌乳素血癥可伴或不伴溢乳。
2.藥物性高PRL血癥 能引起高PRL血癥的藥物眾多，包括多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些抗高血壓藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑(如西咪替丁)等。其中多巴胺受體拮抗劑是一些具有安定、鎮靜或鎮吐作用以及抗抑郁、抗精神病類(lèi)藥物。在常用劑量時(shí)血PRL一般不超過(guò)100μg/L。口服多潘立酮5～7天后所致高PRL血癥水平在35～70μg/L之間，偶可明顯升高，被誤診為PRL瘤。由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃復安)的作用最強，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的動(dòng)態(tài)試驗以協(xié)助PRL瘤的診斷。
3.PRL瘤 PRL瘤的發(fā)病機制曾有過(guò)幾種假說(shuō)。以往認為長(cháng)期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大規模研究表明口服避孕藥，尤其是低劑量的雌激素和PRL瘤的形成并無(wú)聯(lián)系。現認為垂體的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘腦調節功能紊亂僅起著(zhù)允許和促進(jìn)作用。用分子生物學(xué)技術(shù)在人類(lèi)腺垂體腫瘤中找到一些候選基因，其中與PRL瘤有關(guān)的腫瘤激活基因有肝素結合分泌性轉型基因(heparinbinding secretory transforming gene，HST)、垂體瘤轉型基因(pituitary tumor transforming gene，PTTG)。腫瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多發(fā)性?xún)确置谙倭鼍C合征-I型患者中被發(fā)現。由于這些基因的變異，解除了垂體干細胞的生長(cháng)抑制狀態(tài)，轉化成某種或幾種腺垂體細胞，并發(fā)生單克隆增殖。在下丘腦激素調節紊亂、腺垂體內局部形成腫瘤，導致某種或幾種腺垂體激素自主性合成和分泌。
特異性腫瘤分子標志物的發(fā)現有助于微腺瘤的早期診斷及治療，并為選擇合適的隨訪(fǎng)方案提供依據，對家族性MEN-I進(jìn)行家族篩查也將成為可能。
(二)發(fā)病機制
PRL瘤的發(fā)病機制，自20世紀90年代初分子生物學(xué)技術(shù)研究取得進(jìn)展以來(lái)，目前認為垂體PRL分泌細胞原發(fā)的內在缺陷(primary intrinsic defects)是PRL瘤形成的起始原因，下丘腦調節垂體PRL細胞功能紊亂僅起著(zhù)允許和促進(jìn)作用。二者均參與了垂體PRL瘤的發(fā)生。
實(shí)驗表明，雌激素可使實(shí)驗大鼠形成PRL瘤，認為雌激素的作用是降低了增生抑制因子(PIF)，削弱了下丘腦對PRL細胞的調節。臨床上，育齡婦女PRL瘤發(fā)病率最高，妊娠使原有PRL瘤明顯增大，約10%的PRL瘤是在妊娠后發(fā)生的，以及使用多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭治療使約90%的PRL瘤病人血清PRL水平下降，并可使瘤體縮小等均提示PRL瘤病因上存在著(zhù)多巴胺即PIF作用的不足。
另一方面，實(shí)驗和臨床均顯示PRL瘤有很強的功能自主性，從而認為PRL瘤對下丘腦調節激素反應異常系腫瘤細胞自身的內在缺陷繼發(fā)的功能紊亂。近年來(lái)，通過(guò)利用X染色體失活分析，證實(shí)了大多數垂體PRL瘤起源上是來(lái)自單個(gè)PRL細胞的異常克隆，表明腫瘤起源于垂體PRL細胞自身原發(fā)缺陷。這一發(fā)現，結合上述臨床和實(shí)驗研究，可用分階段理論來(lái)解釋PRL的發(fā)生，即腫瘤發(fā)生的起始階段和促進(jìn)階段。前者指垂體PRL細胞發(fā)生了自發(fā)的或獲得性突變，后者設想突變的細胞在內在或外在因子作用下不斷克隆擴展成為腫瘤。
最近幾年來(lái)利用分子生物學(xué)技術(shù)在人類(lèi)腺垂體腫瘤中找到一些候選基因，其中與PRL瘤有關(guān)的腫瘤激活基因有肝素結合分泌性轉型基因(heparinbinding secretory transforming gene，HST)、垂體瘤轉型基因(pituitary tumor transforming germ，PTTC)。腫瘤抑制基因有CDKNA基因無(wú)與這些藥物有關(guān)的疾病，如高血壓、潰瘍病、精神障礙、失眠、激素治療、月經(jīng)生育史、哺乳史其與乳溢的關(guān)系等