男假兩性畸形

(一)發(fā)病原因
造成男假兩性畸形主要原因有：一是雄激素作用不全，其合成睪酮正常，但雄激素發(fā)揮作用出現異常。二是睪丸激素合成缺陷，當間質(zhì)細胞分化障礙或酶有遺傳性缺陷可導致46，XY的胎兒的中腎管男性生殖管道和外生殖器分化不完全，從而出現男假兩性畸形。三是Y染色體結構異常或基因突變，或者其他染色體異常導致性腺發(fā)育不全。
(二)發(fā)病機制
男假兩性畸形的發(fā)生機制與下列雄激素作用環(huán)節缺陷相關(guān)：①雄激素生成減少，如3β-HSD、17β-HSD和5α-還原酶缺陷;②雄激素受體(AR)基因突變，引起AR數量減少和功能障礙;③5α還原酶缺陷，不能將睪酮轉化為二氫睪酮(DHT);④靶細胞內雄激素代謝異常等，其中AR突變是引起完全型和不完全型睪丸女性化的主要原因。
人類(lèi)雄激素受體(AR)基因位于Xq11～12，現已發(fā)現AR基因突變200余種，其中基因單堿基突變占90%以上。AR基因突變引起AR結合力降低和DNA結構異常，包括完全性基因缺失、編碼雄激素結合區或DNA結合區的外顯子缺失和點(diǎn)突變等。
1.完全型睪丸女性化 睪丸女性化患者的染色體性別是46，XY，常呈家族性發(fā)病，家系分析為X連鎖隱性遺傳病。在X染色體長(cháng)臂上近著(zhù)絲粒處-雄激素受體基因發(fā)生突變，靶細胞缺乏與雄激素結合的特異蛋白，雖存有生物活性的雄激素，但不與之結合而失去反應性。下丘腦也對雄激素不敏感而失去負反饋機制，導致垂體分泌大量促性腺激素刺激間質(zhì)細胞增生。現已證實(shí)雄激素受體基因位于Xq11～12，長(cháng)度大于90kb，有8個(gè)外顯子，外顯子1占據整個(gè)氨基端，具有激發(fā)轉錄的功能。睪丸女性化患者大多數是基因點(diǎn)突變或堿基對的缺失，導致雄激素受體發(fā)生缺陷。致使男性外生殖器轉化受阻，向女性表型分化而發(fā)病。
此類(lèi)患者是由于靶組織缺乏雄激素受體，故對睪酮不敏感所致，是男假兩性畸形中最常見(jiàn)的類(lèi)型，發(fā)生率在新生兒中約為1∶12萬(wàn)。有家族發(fā)病史。睪丸在顯微鏡下像發(fā)育期前的隱睪，曲細精管變細，管內充滿(mǎn)支持細胞和未成熟的生精細胞，精子生成障礙，但間質(zhì)細胞仍增生，這種睪丸易發(fā)生惡變。
2.不完全型睪丸女性化 又稱(chēng)5α-還原酶缺乏癥，遺傳學(xué)研究證實(shí)，患者染色體核型為46，XY。父母表型正常，發(fā)病隨血緣通婚而增加。家系分析大都可追溯到共同祖先患病。兩性都出現酶的異常缺陷，并且兩性都有表型正常的基因攜帶者，支持常染色體隱性遺傳。
已知在對雄激素敏感的靶組織中睪酮經(jīng)5α-還原酶的作用，轉變?yōu)殡p氫睪酮而起作用;而睪酮及雙氫睪酮在內生殖器向男性分化過(guò)程中是不可缺少的。若男性胎兒在發(fā)育早期缺乏5α-還原酶，則靶組織中雙氫睪酮缺乏，而引起外生殖器發(fā)育異常，常呈女性或男女難分。
根據5α-還原酶活性測定的結果，本病可分為酶缺乏和酶不穩定兩類(lèi)。基因分析結果表明，酶活性缺乏的原因是基因的突變與缺失造成的，或者造成酶不能與睪酮結合，或者影響了酶的功能;或是酶編碼基因以外的突變影響基因的表達所致。