高原性心臟病

(一)發(fā)病原因
高原心臟病多發(fā)生于平原移居于高原或由中度海拔到更高海拔處的居民，其發(fā)病率隨海拔高度的升高而增高。本癥除低氧個(gè)體差異外，勞累、寒冷、呼吸道感染常為誘發(fā)因素。
(二)發(fā)病機制
高心病主要由慢性缺氧引起的右心功能受損。左心室是否亦受累，或受累程度如何尚不清楚。低壓低氧是發(fā)生高心病的根本，而低氧性肺動(dòng)脈高壓和肺小動(dòng)脈壁的增厚或重建(remodeling)是發(fā)病機制的中心環(huán)節或基本特征。
1.肺動(dòng)脈高壓 經(jīng)臨床和動(dòng)物模型的研究，慢性高原病特別是高心病的肺動(dòng)脈壓有異常升高。Hultgren在秘魯(4206m)報告16例Monge病血流動(dòng)力學(xué)的變化，平均肺動(dòng)脈壓為44.47mmHg，平均肺血管阻力為531sce-cm2;楊氏等在青海(3950m)報告，混合型慢性高原病的肺動(dòng)脈平均壓為30.7mmHg。長(cháng)期持久的低氧性肺血管收縮和肺動(dòng)脈高壓，使右心后負荷逐漸加重，并發(fā)生右心室代償性肥厚，當病程繼續發(fā)展，心臟儲備力進(jìn)一步減退;同時(shí)缺氧可損傷心肌細胞，使心肌收縮力減弱，心輸出量降低，最終導致右心衰竭。關(guān)于低氧性肺血管收縮的機制，雖進(jìn)行了許多研究，確切的機制尚未清楚。目前較公認的看法是：
(1)血管活性物質(zhì)的作用：肺對血管活性物質(zhì)的控制和調節具有獨特的作用。肺血管內皮細胞是分泌和合成血管活性物質(zhì)的重要場(chǎng)所，可合成并釋放具有舒縮血管作用的兩類(lèi)物質(zhì)，從而對血管張力有重要調控作用。在舒張血管方面最重要的是前列腺素(prostaglandin，PG)和一氧化氮(nitric oxide，NO)，亦稱(chēng)內皮舒張因子(endothelium relaxing factor，EDRF);而在收縮血管方面有內皮素(endothelin，ET)和血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ)。
PG廣泛存在于哺乳動(dòng)物的各類(lèi)組織和體液中，其肺組織中含量最高。前列腺素在PG合成酶(prostacyclin syhthetase，PGI3)的作用下轉化為PGE2、PGF2、PGD2、PGI2以及血栓素A2(TXA2)，TXB2等。PG的生理功能十分復雜，可參與多種組織器官的生理生化過(guò)程，但它的作用是有選擇性的。PG及其前體、中間產(chǎn)物和代謝物對肺血管有很強的舒縮效應，其中PGI2和TXA2在血液中維持平衡對肺循環(huán)的調節起重要作用。PGI2是由血管內皮細胞和平滑肌細胞合成，具有舒張肺血管、降低血管阻力、抑制平滑肌細胞的增殖等作用。而TXA2由血小板合成，其作用與PGI2正相反。研究證實(shí)，缺氧使血液中6-酮-PGF1α(PGFlα的氧化物)的含量降低，而TXB2(TXA2的降解產(chǎn)物)增高。厲之瑞測定了平原和高原健康人血漿6-酮-PGF1α和TXB2的含量，發(fā)現高原組6-酮PGF1α顯著(zhù)增高，而TXB2減少，T/P比值增大，比平原人高2倍。提示高原缺氧可能損傷肺血管內皮細胞，使PGI2的合成減少，而TXA2的釋放增多。最近，Geraci(1999)等用特異表面活性物載脂蛋白-C轉錄小鼠的基因、即轉基因(Tg+)和未轉基因(Tg-)小鼠，暴露于模擬5180m海拔5周時(shí)，發(fā)現Tg+鼠血漿6-酮PGF1α含量比Tg-鼠高兩倍，而且肺動(dòng)脈壓正常，在形態(tài)學(xué)上無(wú)明顯變化，而Tg-鼠發(fā)生肺動(dòng)脈高壓和肺血管壁增厚。說(shuō)明轉基因可增加PGIS cDNA合成，促使血液中PGI2的含量增多，從而抵抗缺氧性肺血管收縮和抑制平滑肌細胞的增生，防止低氧性肺動(dòng)脈高壓和肺血管的重建。近來(lái)，有人使用PGIS轉基因治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和其他血管性疾病得到良好的效果。
ET由血管內皮細胞合成和分泌。人體有3種ET，即ET-1、ET-2和ET-3。其中ET-1是公認的最強肺血管收縮劑，由21個(gè)氨基酸組成的多肽。近代研究表明，無(wú)論急性或慢性缺氧均可刺激內皮細胞合成并釋放ET，從而使肺血管強烈收縮。血漿ET-1濃度的增高與組織缺氧程度有關(guān)。Goerre等對正常人從海平面快速到達4559 m高原時(shí)，血漿ET-1濃度比平原增加兩倍，并且ET-1的增加與PaO2呈負相關(guān)(r=-0.45，P<0.01)，而與肺動(dòng)脈壓呈正相關(guān)(r=0.52，P<0.02)。另有報道，當大鼠暴露于10%的氧中40min時(shí)血漿ET-1濃度達到高峰，而暴露5%的氧中10min內就到峰值。缺氧除了ET-1的增加外，血漿心鈉素(atrial natriuretic factor，ANF)和精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)含量也同時(shí)明顯增高，提示這些多肽類(lèi)物質(zhì)雖各有十分不同的生理作用，但對調節肺循環(huán)方面有內在的相互聯(lián)系。有人認為，AVP可刺激血管內皮細胞分泌ET-1;而血漿中ET-1的增加可促使肺血管收縮，肺動(dòng)脈高壓和右心房的牽扯，從而使ANP分泌和釋放，因此ET-1是ANP釋放的因子之一。高原居民，特別是高紅癥病人ANP的含量顯著(zhù)升高。ANP可擴張血管，減少靜脈回流，阻止肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。在慢性缺氧下，ET-1可促使肺小動(dòng)脈平滑肌增殖肥厚，從而進(jìn)一步增高肺動(dòng)脈壓。另外，高原肺水腫和高紅癥病人的血管緊張素轉化酶(angiotensin invertase，ACE)的含量比高原正常人高3～4倍，說(shuō)明急慢性缺氧可促使肺血管內皮細胞合成ACE，并加速血管緊張素I轉化為血管緊張素Ⅱ及降解舒血管物質(zhì)而使肺血管收縮。
(2)細胞膜離子通道作用：已知細胞膜離子通透性的變化，以及由此而引起的離子跨膜電位，對肺血管舒縮起重要作用。體內血氧分壓的高低可調節離子通道的活性;離子的變化對肺血管各有不同的作用，如細胞內K+濃度增加可舒張血管;而Ca2 濃度的增加能收縮血管。細胞外K+和Ca2 在平滑肌細胞膜上有競爭性抑制作用;低氧可抑制肺動(dòng)脈平滑肌細胞膜的K+內流，細胞膜靜息電位去極化及Ca2 流加速，致使細胞內游離Ca2 濃度增加，從而促使肺血管平滑肌收縮，肺動(dòng)脈壓增高。抑制Ca2 內流的鈣拮抗劑(異搏定)可有效地治療肺動(dòng)脈高壓，說(shuō)明Ca2 與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生有一定關(guān)系。
2.肺血管結構重建動(dòng)物實(shí)驗及臨床資料證實(shí)，長(cháng)期嚴重缺氧使肺血管出現形態(tài)學(xué)的改變，其主要表現為肺小動(dòng)脈中層肥厚及無(wú)平滑肌的細小動(dòng)脈(直徑<100μm)肌性化。低氧性血管收縮是導致肺小動(dòng)脈肌化的初始機制;肌層增厚可進(jìn)一步促進(jìn)肺小動(dòng)脈的阻力增加，收縮力增強，使肺動(dòng)脈壓力更為增高。李氏等在高心病尸檢中發(fā)現，肺小動(dòng)脈壁明顯增厚，尤其是中層平滑肌增加，血管壁厚度占血管外徑之百分比增大。另外，肺血管內皮細胞腫脹，呈圓形向管腔突出，或與管壁呈垂直排列。有人發(fā)現，移居于高原的大白鼠肺小動(dòng)脈壁厚度占血管外徑的27.2%，而土生高原鼠兔僅占9.2%，血管壁的增厚與肺動(dòng)脈平均壓呈正相關(guān)(r=0.769)。肺血管的重建亦常發(fā)生于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，慢性心肺疾病等，但形態(tài)學(xué)的改變在某些方面不同于單純缺氧所致的高心病，如肺血管壁的增厚主要以?xún)饶ぴ鲋澈屯饽だw維化為主。慢性肺泡性缺氧所致的肺血管重建主要表現在血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell)的增殖或游走(proliferation or migration)，但它的機制尚存在不同的觀(guān)點(diǎn)和理論。現已知乙酰膽堿松弛動(dòng)脈環(huán)依賴(lài)于血管內皮的完整性，說(shuō)明內皮細胞與鄰近的平滑肌間有密切的關(guān)系。有人認為，缺氧可直接損傷內皮細胞，減少內源性血管擴張劑(PGI2，NO等)的合成，并釋放某些生長(cháng)因子促使血管平滑肌細胞增殖肥厚。這些因子包括ET-1，ACE，血小板衍生因子(platelet derived growth factor，PDGF)，胰島素樣生長(cháng)因子(insulin-like growth factor，IGF)等。生長(cháng)因子是指一些多肽類(lèi)糖蛋白，這些因子被特定的細胞合成并釋放后，給鄰近的細胞以信號使之進(jìn)行復制或表型(phenotype)改變。它們的主要功能是通過(guò)細胞的趨化、分裂、吞噬和降解等改變細胞的行為，如細胞的骨架排列，細胞形狀和收縮性，從而使細胞增殖和細胞外基質(zhì)蛋白的生成等。現將直接與肺血管重建有關(guān)的生長(cháng)因子做一簡(jiǎn)要介紹。
(1)VEGF可由肺泡巨噬細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞合成，它有兩個(gè)特異性受體，即Flk-1和Flt-1，存在于內皮細胞中。VEGF的活性需依賴(lài)于HlF-1，慢性缺氧使HlF-l的合成增加，進(jìn)而促使VEGF的基因轉錄，加速VEGF的合成并釋放。筆者用免疫組織化學(xué)染色，肺心病病人肺小動(dòng)脈平滑肌細胞VEGF-Flt出現陽(yáng)性，而且血管壁越厚，免疫反應就越強。Tuder和Christon分別發(fā)現，在慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型中，VEGF-Flk受體mRNA明顯增高，肺小動(dòng)脈中層平滑肌細胞的VEGF-Flt-1呈強陽(yáng)性，提示VEGF可參與缺氧性肺血管重建過(guò)程。
(2)轉化生長(cháng)因子-β1(TGF-β1)：是一種多功能的生長(cháng)因子。TGF有3種類(lèi)型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3;TGF-β1為分子量25KD的二聚體。它存在于血小板，肺臟等多種組織中;對肺血管平滑肌、血管內膜及肺間質(zhì)等有較強的增殖及纖維化作用。移居于高原大白鼠肺小動(dòng)脈和細支氣管周?chē)膯魏思毎奘杉毎椭行粤＜毎麑筎GF-β1抗體呈強陽(yáng)性，而在高原鼠兔未發(fā)現此種反應。另外，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和肺心病病人的肺血管平滑肌細胞對TGF-β1也出現陽(yáng)性。TGF-β1可能由多種細胞分泌，如肥大細胞、內皮細胞、中性粒細胞和肺泡巨噬細胞等，它的活性需要依賴(lài)其他細胞因子的存在。
(3)肥大細胞類(lèi)胰蛋白酶(mast cell tryptase)：早期的研究證實(shí)，吸入低氧氣體的大鼠肺血管周?chē)蚀蠹毎芏仍黾樱⒊霈F脫顆粒，被認為肥大細胞釋放某些介質(zhì)，如組胺等使肺血管收縮。隨著(zhù)免疫組織化學(xué)及分子生物檢測技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現肥大細胞除了釋放舒縮血管介質(zhì)外，還合成和釋放很多生長(cháng)因子，其中Tryptase和chymase(胃促胰酶)是目前大家熟悉的肥大細胞分泌的多肽生長(cháng)因子。Tryptase于1981年首次從人體肺組織肥大細胞中提純的丙氨酸蛋白酶，分子量為110～140KD，是一種大分子量復合物。哮喘病人和吸煙者的肺泡灌洗液中Tryptase的含量極高。最近肺組織細胞培養發(fā)現，Tryptase能刺激新的血管生長(cháng)，認為它是一種新發(fā)現的血管新生因子。有人應用單克隆抗體免疫組化染色，發(fā)現移居于高原大白鼠肺小動(dòng)脈周?chē)蚀蠹毎鸗ryptase出現強陽(yáng)性，而高原鼠兔未見(jiàn)任何陽(yáng)性反應。還發(fā)現，施肺減容手術(shù)(lung-volume reduction surgery)的慢性肺氣腫和肺心病病人肺血管，小支氣管周?chē)头伍g質(zhì)中肥大細胞的密度增加，Tryptase的免疫反應亦呈陽(yáng)性，肺小動(dòng)脈周?chē)蚀蠹毎拿芏扰c血管壁的厚度呈正相關(guān)(r=0.87)。Heath等發(fā)現在玻利維亞世居于高原人肺組織中，特別是管壁增厚的小動(dòng)脈周?chē)写罅康姆蚀蠹毎逊e，并提出肥大細胞對血管重建的作用似乎比縮血管的作用更重要。
高心病尸檢病理報道極少，國外文獻只報道5例，其病理學(xué)的主要特點(diǎn)是心臟體積增大，重量增加;右心房、右心室擴張肥厚，右心室重量占全心67%(正常為30%)，肺小動(dòng)脈中層增厚，部分病人血管內膜纖維化，中小肺動(dòng)脈廣泛阻塞性血栓形成、肝臟充血腫脹。國內西藏學(xué)者報告了20例成人和57例小兒高心病尸檢，發(fā)現心臟的改變與國外報告相同。光鏡下可見(jiàn)心肌特別是右室乳頭肌和右心室壁有嚴重肌纖維變性、壞死、鈣鹽沉積及瘢痕形成。電鏡下見(jiàn)肌原纖維溶解、破壞、線(xiàn)粒體腫脹空化，有的可見(jiàn)致密顆粒，內質(zhì)網(wǎng)擴張和糖原顆粒減少等。肺血管的改變，表現在肺小動(dòng)脈中層肥厚及無(wú)平滑肌的細小動(dòng)脈(直徑<100μm)肌性化。血管壁增厚除了中層平滑肌細胞增殖，血管內膜和外層纖維組織亦出現增生;有的小動(dòng)脈內皮細胞腫脹、突向管腔致使血管腔變窄甚至阻塞。