激素抵抗型哮喘

(一)發(fā)病原因
有一部分患者即使長(cháng)期或大劑量給予激素，其療效也不理想，此為激素抵抗型哮喘。
(二)發(fā)病機制
1.激素受體(GR)β亞單位表達增高 GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反應報告基因的作用，且這種作用呈濃度依賴(lài)性。GRβ可能是激素作用的內在抑制因素，能夠影響各種組織對激素的敏感性，在GRA的形成過(guò)程中具有一定作用。
2.轉錄因子激活肽-1(AP-1)表達增高 轉錄因子是一些能與炎性蛋白基因的啟動(dòng)子結合的蛋白，它們受到炎性刺激如細胞因子的作用而激活。激素治療哮喘的作用，大部分是通過(guò)抑制轉錄因子如AP-1、NF-κB的非正常表達而實(shí)現的。AP-1過(guò)度表達可導致激素抵抗。
3.熱休克蛋白90(HSP90)的異常 激素通過(guò)與靶細胞胞質(zhì)的GR結合而發(fā)揮作用。正常情況下細胞內GR與兩個(gè)HSP90結合。當HSP90/GR之比適宜時(shí)表現為正性調節;而HSP90/GR之比過(guò)高或過(guò)低則為負性調節。HSP90基因表達水平增高，激素對炎癥的抑制作用下降。
4.細胞因子的作用 IL-2和IL-4可通過(guò)減低GR與配體的結合力而保持對激素的抵抗，IL-13也具有類(lèi)似的作用。
5.大劑量β2受體激動(dòng)劑 大劑量β2-受體激動(dòng)劑可減低其GR與DNA的結合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受體激動(dòng)劑可降低內源性激素的作用而使不吸入激素治療的患者哮喘加重，而大劑量的β2-受體激動(dòng)劑吸入也使吸入激素治療的作用減低，形成激素相對抵抗。