妊娠高血壓疾病

(一)發(fā)病原因
隨著(zhù)免疫學(xué)和分子生物學(xué)等基礎醫學(xué)研究進(jìn)展，雖對先兆子癇的病理生理改變有一定了解，但其真正病因與發(fā)病機制仍不明。根據流行病學(xué)調查，先兆子癇的發(fā)病與下列因素有關(guān)：
1.年齡≤20歲或>35歲的初孕婦。
2.種族差異，如美國非洲裔或西班牙裔多高于白人。
3.家族遺傳因素，家族中有高血壓病史、孕婦之母有PIH史者，或子癇患者的姐妹、女兒、兒媳等。
4.有原發(fā)高血壓、腎炎、糖尿病等病史者。
5.營(yíng)養不良、貧血、低蛋白血癥者。
6.體型矮胖，體重指數>0.24者。
7.精神過(guò)分緊張或工作強度壓力大者。
8.羊水過(guò)多、雙胎、巨大兒、葡萄胎者。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制
(1)免疫學(xué)說(shuō)(immunological theory)：妊娠是成功的伴同種移植，妊娠維持有賴(lài)于母兒間的免疫平衡。一旦免疫平衡失調，即可引起免疫排斥反應而導致先兆子癇。
①先兆子癇與人類(lèi)白細胞抗原(HLA)的相關(guān)性：有研究發(fā)現先兆子癇患者的
HLA-DR4抗原頻率、母胎HLA-DR4抗原共享率均較正常妊娠者增加，致母體對HLA-D區抗原的免疫反應——即封閉抗體，一種IgG亞類(lèi)HLA抗體的作用遭破壞，免疫平衡失調，最終導致先兆子癇。
②先兆子癇時(shí)細胞免疫的變化：妊娠時(shí)Th減少而Ts明顯增高，使Th/Ts比值下降以維持正常母-胎免疫關(guān)系和保護胎兒免受排斥。重度先兆子癇患者TS減少接近非孕婦水平，同時(shí)功能降低，而Th/Ts比值上升。說(shuō)明先兆子癇時(shí)母胎免疫失衡防護反應減弱。
③先兆子癇時(shí)免疫復合物(immume complex，IC)變化：先兆子癇時(shí)子宮靜脈中滋養細胞大量進(jìn)入母循環(huán)，與母抗體形成IC明顯增多，并在患者腎臟與胎盤(pán)處沉積，IC使胎盤(pán)附著(zhù)處血管受損，致胎盤(pán)血流障礙。IC沉積在腎小球基底膜，使其通透性增加，大量蛋白漏出。IC沉積于全身各臟器血管內，激活凝血與纖溶系統而致DIC。
(2)胎盤(pán)缺血學(xué)說(shuō)(ischemia of the placenta)：正常妊娠時(shí)，固定絨毛滋養細胞沿螺旋動(dòng)脈逆行浸潤，逐漸取代血管內皮細胞，并使血管平滑肌彈性層為纖維樣物質(zhì)取代，使血管腔擴大、血流增加，以更好營(yíng)養胎兒，這一過(guò)程稱(chēng)血管重塑(remould of vascular)，入侵深度可達子宮肌層的內1/3。先兆子癇時(shí)，滋養細胞入侵僅達蛻膜血管，少數血管不發(fā)生重塑，這現象稱(chēng)胎盤(pán)淺著(zhù)床(superficial implantation of placenta)，導致早期滋養細胞缺氧，影響胎兒發(fā)育。
(3)血管調節物質(zhì)的異常(abnormality of the vasoactive compounds)：血漿中有調節血管的調節因子，如血管收縮因子有血管內皮素(endothelin，ET)與血栓素(thromboxane A2，TXA2)，共同調節血管收縮。血管舒張因子有一氧化氮(nitric oxide,NO)，有前列環(huán)素(prostaglandin,PGI2)，心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)等。隨正常妊娠進(jìn)展，PGI2與TXA2、維生素E(有抗過(guò)氧化物活性)與脂質(zhì)過(guò)氧化物、ET與ANP的比值隨之升高。在先兆子癇時(shí)，上述比值反而下降。增加的TXA2、過(guò)氧化物、ET等加重血管內皮的破壞，誘發(fā)血小板凝聚，并對血管收縮因子敏感，血管進(jìn)一步收縮，血管內皮進(jìn)一步破壞，導致凝血與纖溶失調。故重度先兆子癇患者多有DIC的亞臨床或臨床表現。
(4)遺傳學(xué)說(shuō)(genetic predisposition)：從臨床觀(guān)察可知有先兆子癇家族史的孕婦，其先兆子癇的發(fā)生率明顯高于無(wú)家族史的孕婦。在遺傳方式上，目前多認為先兆子癇屬單基因隱性遺傳。單基因可來(lái)自母親、胎兒，也可由兩基因共同作用;但多因素遺傳也不能除外。
(5)營(yíng)養缺乏學(xué)說(shuō)：近年來(lái)認為鈣缺乏可能與先兆子癇發(fā)病有關(guān)。妊娠期每天補充2g鈣，先兆子癇發(fā)病率可從18%下降至4%，其作用可能是補充調節了先兆子癇時(shí)腎對鈣的吸收障礙。但也有學(xué)者觀(guān)察到即使對輕度先兆子癇補鈣2g/d后，仍不能阻止其發(fā)展為重度先兆子癇。
2.病理生理 先兆子癇的基本病變是全身小動(dòng)脈痙攣，導致全身臟器血流不暢，微循環(huán)供血不足，組織器官因缺血缺氧而受損，嚴重時(shí)導致各臟器壞死，功能障礙。
(1)胎盤(pán)：先兆子癇時(shí)胎盤(pán)本身無(wú)變化。但子宮肌層和蛻膜部位的螺旋小動(dòng)脈痙攣、粗細不均、管腔變細，呈急性粥樣硬化，管徑減小導致絨毛間隙血竇缺血、胎盤(pán)血竇量明顯減少，從而影響胎兒生長(cháng)發(fā)育。臨床表現為胎盤(pán)功能減退和胎兒生長(cháng)受限(fetal growth restriction，FGR)。若出現螺旋動(dòng)脈栓塞、蛻膜壞死和胎盤(pán)后出血，可導致胎盤(pán)早剝和早產(chǎn)。若胎盤(pán)多處因缺血出現梗死，則可造成死胎。
(2)腦：腦小動(dòng)脈痙攣，腦組織缺血，水腫可致腦水腫，嚴重時(shí)形成腦疝。在MAP≥140mmHg時(shí)，腦血管自身調節功能喪失。腦微血管內血栓形成，可致限局性或彌漫性腦梗死。當血管破裂時(shí)，可有腦出血。因子癇死亡者尸解中半數有腦水腫及腦疝。
(3)心臟：因小血管痙攣、外周阻力增加，心臟后負荷增加，心率加快。有效循環(huán)減少、血濃縮和血黏稠度增加，亦增加心肌負擔。冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血缺氧，可出現間質(zhì)水腫和點(diǎn)狀出血壞死。重度先兆子癇易發(fā)生急性肺水腫與心衰。
(4)腎臟：腎小動(dòng)脈痙攣，使腎血流量減少。腎缺血缺氧產(chǎn)生大量腎素，致AngⅡ增多，血壓進(jìn)一步升高。腎缺氧還使腎小球腫脹，濾過(guò)功能減退，體內代謝廢物如尿素氮和尿酸排出減少，而在體內蓄積。缺氧還使腎小球通透性增加，而腎小管回吸收功能降低，致血中蛋白漏出形成蛋白尿，尿中蛋白量和病情成正比。腎缺氧重者可出現急性腎皮質(zhì)壞死，表現為急性腎功能衰竭。
(5)肝臟：肝小動(dòng)脈痙攣，組織缺血缺氧，肝細胞損害，可出現血清谷丙轉氨酶升高，重者發(fā)生黃疸。尸解發(fā)現肝門(mén)靜脈周?chē)芯窒扌猿鲅酥链笃瑝乃馈Ｖ囟认日鬃影B可發(fā)生肝被膜下出血和血腫形成，甚至破裂，導致腹腔內出血而死亡。肝損害與凝血障礙同時(shí)發(fā)生，即出現HELLP綜合征(溶血、肝酶升高及血小板減少)，將嚴重危及母兒生命。
(6)凝血機制異常：正常妊娠末期血液處于高凝狀態(tài)。重度先兆子癇時(shí)，由于嚴重血管痙攣致使各臟器缺血缺氧、血管內皮細胞和血管內紅細胞破壞，不僅PGI2合成下降，大量凝血物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，消耗母體的凝血因子和血小板。胎盤(pán)缺血，釋放大量凝血物質(zhì)以及血液濃縮、高脂血癥等均影響加重了DIC。