暴發(fā)性肝衰竭

(一)發(fā)病原因
暴發(fā)性肝衰竭的病因多種多樣，根據病原可分為感染性、毒素性、代謝性、浸潤性、自身免疫性、缺血性、放射損傷性及原因不明性。
1.感染性 病毒感染，尤其是病毒性肝炎是我國暴發(fā)性肝衰竭最常見(jiàn)的原因，其他病毒也偶有發(fā)現。
(1)肝炎病毒：目前發(fā)現的肝炎病毒有7種，依次分別為甲型肝炎病毒(hepatitis A virus，HAV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)、庚型肝炎病毒(hepatitis G virus，HGV亦稱(chēng)為GBV-C)和TTV(TT為在其體內首次發(fā)現該病毒的患者姓名的縮寫(xiě))。單純HAV感染很少引起暴發(fā)性肝衰竭，其危險性約為0.01%～0.1%，1988年我國上海甲型肝炎流行，共發(fā)病30余萬(wàn)人，死于單純HAV感染者僅25例。但甲型肝炎合并其他慢性肝炎時(shí)發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性明顯增加，尤其是合并慢性活動(dòng)性乙型肝炎、慢性丙型肝炎或肝硬化，但HBsAg攜帶者合并甲型肝炎則預后良好。單獨HBV感染或HDV同時(shí)感染是發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的主要原因。當HBV前C區第1896位發(fā)生G→A點(diǎn)突變時(shí)，使原來(lái)為色氨酸的密碼TGG變?yōu)榻K止密碼TAG，導致前C蛋白的合成中斷，HBeAg轉為陰性，此突變株可引起HBeAg陰性的暴發(fā)性乙型肝炎，HBeAg陽(yáng)性的暴發(fā)性乙型肝炎則是由野生株引起。HDV是一種缺陷病毒，需要HBV的表面抗原HBsAg作為其病毒的外殼，所以HDV的感染可以是與HBV同時(shí)感染，也可以是慢性HBV感染者重疊感染HDV，HDV感染者發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性遠大于單純HBV感染者，HBV慢性攜帶者在感染HDV后也可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。HCV引起暴發(fā)性肝衰竭的作用尚不明確，在日本等亞洲地區HCV感染可能是暴發(fā)性肝衰竭的主要原因之一。意大利的Vento等對血清甲肝抗體陰性的163例慢性乙型肝炎和432例慢性丙型肝炎進(jìn)行了為期7年的隨訪(fǎng)，其中有10例慢性乙肝患者和17例慢性丙肝患者重疊感染了甲肝，在所有77例重疊感染甲肝的慢性肝炎患者中，有7例慢性丙肝重疊感染甲肝的患者發(fā)生了暴發(fā)性肝衰竭，而慢性乙肝重疊感染甲肝者中，無(wú)一例暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生。在戊型肝炎流行地區，HEV感染可引起暴發(fā)性肝衰竭，妊娠婦女，尤其是妊娠第三期患戊型肝炎，發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性高達20%～40%。在非妊娠婦女，HEV感染也可導致暴發(fā)性肝衰竭。德國的一項研究證實(shí)，在22例暴發(fā)性肝衰竭患者中，11例血清GBV-C/HGV RNA陽(yáng)性，7例暴發(fā)性乙肝中有6例GBV-C/HGVRNA陽(yáng)性，10例暴發(fā)性非甲-戊肝炎中5例GBV-C/HGV RNA陽(yáng)性，其他作者也在少數暴發(fā)性肝衰竭患者中發(fā)現有GBV-C/HGV存在。據1998年Hadziyannis對全球報道的22篇文獻364例患者的分析，在原因不明的暴發(fā)性肝衰竭中GBV-C/HGV的感染率為20%，但在暴發(fā)性乙、丙、丁型肝炎中GBV-C/HGV的感染率相似或更高，因此推斷在暴發(fā)性肝衰竭時(shí)GBV-C/HGV的出現是一種繼發(fā)感染或同時(shí)感染，而不是暴發(fā)性肝衰竭的病因。TTV DNA在原因不明的暴發(fā)性肝衰竭患者中的陽(yáng)性率為19%～27%，且可在發(fā)病初時(shí)檢測到，因此不能排除TTV作為暴發(fā)性肝衰竭的病因。
(2)其他病毒感染：免疫低下、免疫抑制、新生兒及AIDS患者感染其他病毒也可導致暴發(fā)性肝衰竭。如單純皰疹病毒感染，尤其是新生兒的播散性感染及免疫功能低下者可導致致死性的暴發(fā)性肝衰竭。AIDS患者及免疫抑制患者感染水痘-帶狀皰疹病毒，可導致水痘性肝炎，發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。由E-B(Epstein-Barr)病毒感染引起的暴發(fā)性肝衰竭已有16例報告，免疫功能正常者也可發(fā)生，其病死率高達87%。其他如巨細胞病毒、副黏病毒感染也可導致暴發(fā)性肝衰竭。
2.毒素性
(1)藥物的特異質(zhì)反應：許多藥物可引起暴發(fā)性肝衰竭，其中常見(jiàn)的藥物有麻醉藥氟烷、異氟烷、甲氧氟烷、氯仿等，抗結核藥物如異煙肼、利福平，抗抑郁藥如苯乙肼及苯妥因鈉、可卡因、氯丙嗪等，抗凝藥如雙香豆素，磺胺類(lèi)藥物如水楊酸偶氮磺胺吡啶，非固醇類(lèi)雄激素拮抗藥Bicalutamide，酒精中毒治療藥二硫化四乙基秋蘭姆(disulfiram)，娛樂(lè )性藥物“舞蹈藥”ecstasy，降壓藥乙肼苯噠嗪，抗癲癇藥丙戊酸，以及抗甲狀腺藥物、非固醇類(lèi)抗炎藥物、二性霉素B、甲基多巴、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、鎮靜藥等。
(2)毒性反應：對乙酰氨基酚(醋氨酚)是最常見(jiàn)的藥物之一，也是歐美國家暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生的最主要原因，在營(yíng)養不良或饑餓狀況下，肝臟谷胱甘肽減少，對藥物的敏感性增加，甚至治療劑量的對乙酰氨基酚也可引起暴發(fā)性肝衰竭。還有非那西丁和水楊酸鹽等。某些化學(xué)性毒物及然性毒物均可引起暴發(fā)性肝衰竭，前者如四氯化碳、半乳糖胺、酒精、四環(huán)素、磷等，后者包括某些草藥及毒蕈(如瓢蕈、白毒傘蕈、粟茸蕈等)、黃曲霉毒素、細菌毒素等。
3.代謝性 引起暴發(fā)性肝衰竭最常見(jiàn)的代謝性疾病是Wilson病，亦稱(chēng)為肝豆狀核變性，可伴有溶血性貧血或溶血危象，角膜可有Kayser-Fleischer環(huán)，血清轉氨酶和堿性磷酸酶水平相對較低，有時(shí)可有視野模糊及無(wú)結石性膽囊炎。
4.浸潤性 包括脂肪浸潤和腫瘤浸潤，均可導致暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)生。脂肪的肝浸潤包括妊娠急性脂肪肝、Reye綜合征等，大量脂肪滴占據了肝細胞體積的絕大部分，使肝細胞不能發(fā)揮正常功能，應用丙戊酸或靜脈應用大劑量四環(huán)素也可引起類(lèi)似病變。肝臟腫瘤浸潤導致暴發(fā)性肝衰竭是一種不常見(jiàn)的表現，肝臟的原發(fā)性或轉移性腫瘤均可引起，包括黑色素瘤、惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、尿道上皮癌等，有時(shí)腫瘤可廣泛性地轉移到肝血竇，而在肝內探查不到轉移結節，臨床表現為暴發(fā)性肝衰竭。
5.自身免疫性 自身免疫性肝病是指一系列累及肝臟的免疫性疾病。包括自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性膽管炎及肝移植后自身免疫性肝炎，臨床檢查可有平滑肌抗體、抗核抗體及肝腎微粒體抗體陽(yáng)性。前二者主要是由于基因方面的異常易于產(chǎn)生自身免疫，其肝臟自身抗原多肽被T淋巴細胞識別后產(chǎn)生針對肝臟的自身免疫性損傷。肝移植后自身免疫性肝炎的發(fā)病機制仍然不清。一種類(lèi)風(fēng)濕性疾病成年發(fā)病的Still病，有時(shí)也累及肝臟導致暴發(fā)性肝衰竭。
6.缺血性 血管性因素導致暴發(fā)性肝衰竭很少見(jiàn)。肝臟缺血可由全身性血流動(dòng)力學(xué)改變(如心源性休克、中暑及反復發(fā)生的心律失常等)所致，也可由局部性的血流動(dòng)力學(xué)障礙(如急性肝前靜脈阻塞)引起。
7.放射損傷性 放射損傷導致的暴發(fā)性肝衰竭并不多見(jiàn)，急性放射病或肝臟局部大劑量放療有時(shí)也可引起暴發(fā)性肝衰竭。
8.其他 乙肝病毒攜帶者在應用干擾素和免疫抑制藥治療時(shí)，肝功能可惡化，有時(shí)導致暴發(fā)性肝衰竭。另外，除以上病因外，還有約1/3的暴發(fā)性肝衰竭患者病因不明，一般認為這部分患者的病因與肝炎病毒有關(guān)，可統稱(chēng)為非甲-庚肝炎。
(二)發(fā)病機制
暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機制因病因的不同而異。在我國病毒性肝炎是暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生最常見(jiàn)的原因，其中乙型肝炎的發(fā)病機制研究最為廣泛。目前認為細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)是導致肝細胞廣泛性壞死的主要效應細胞。CTL細胞通過(guò)雙識別機制攻擊受HBV感染的肝細胞，受主要組織相容復合物(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅰ的限制。受攻擊的肝細胞膜上需同時(shí)表達HBV的膜抗原HBcAg及MHC-Ⅰ，CTL也必須同時(shí)識別這兩種抗原才能與靶細胞結合，釋放穿孔素及其他淋巴因子攻擊溶解靶細胞;CTL細胞表面還有淋巴細胞功能相關(guān)性抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-l，LFA-l)，肝細胞膜上則存在LFA-1的配基-細胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l)，使得肝細胞可吸引表達LFA-l的CTL細胞，并使其與肝細胞黏附，促進(jìn)CTL與肝細胞的雙識別，強化CTL對肝細胞的毒性反應;肝細胞膜上還存在Fas抗原，可與CTL膜上的Fas配體相互作用，誘導肝細胞的凋亡;在肝臟遭受以上的免疫損傷時(shí)，其解毒功能受損，容易形成內毒素血癥，導致肝臟內外的單核-巨噬細胞系統釋放多種細胞因子，加重肝臟損害，其中最重要的是腫瘤壞死因子-ɑ(tumornecrosis factor-α，TNF-ɑ)，TNF-ɑ可與肝細胞膜上表達的TNF-ɑ受體結合，激活蛋白酶及磷脂酶A2，誘導自由基產(chǎn)生，導致膜性結構損傷和DNA斷裂，還可與竇內皮細胞膜上的受體結合，損傷竇內皮細胞，促使肝血竇內纖維蛋白沉積和微血栓形成，造成肝細胞的微循環(huán)障礙細胞壞死，TNF-ɑ還可誘生一氧化氮損傷肝細胞，HBV感染則可促進(jìn)肝細胞對TNF-ɑ的敏感性;另外，HBV前C區的突變使HBeAg的合成中斷，血清中HBeAg消失，由于HBeAg與肝細胞膜上表達的CTL的靶抗原HBcAg對CTL有交叉反應，血清中HBeAg的對CTL的干擾和抑制作用消失，使得更多的CTL得以攻擊HBcAg陽(yáng)性的肝細胞，導致大量肝細胞死亡。HCV感染導致的暴發(fā)性肝衰竭發(fā)病機制與HBV感染相似。甲型肝炎的發(fā)病機制也是以免疫反應為主，在早期由于HAV在肝細胞內大量增殖及CTL細胞的毒性作用共同導致肝細胞損傷，病程后期由內源性γ-干擾素誘導被感染的肝細胞膜上的MHC-Ⅰ表達，促進(jìn)CTL的作用，殺傷肝細胞，清除HAV。HDV與HBV重疊感染易致大塊肝壞死，可能是HDV對肝細胞的直接致病性與機體的免疫病理?yè)p傷共同作用所致。HEV感染所導致的肝細胞損傷可能是由細胞免疫反應所致，孕婦感染HEV容易引起暴發(fā)性肝衰竭的原因可能是由于孕婦血清免疫球蛋白水平低下或對HEV的敏感性和反應性增高有關(guān)。GBV-C/HGV與TTV導致暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機制仍然不清。
直接肝毒性藥物可直接損傷肝細胞，或經(jīng)肝細胞轉化后其中間產(chǎn)物具有肝細胞毒，這些物質(zhì)與肝內的谷胱甘肽結合而解毒，當肝細胞的谷胱甘肽被耗竭時(shí)，則發(fā)生肝細胞中毒壞死;還有的藥物作為半抗原與體內蛋白結合成為全抗原，引起免疫反應造成肝損害。直接肝毒性藥物如對乙酰氨基酚，其中間代謝產(chǎn)物具有明顯的肝毒性，在過(guò)量服用或饑餓時(shí)，肝內谷胱甘肽被耗竭，導致肝細胞中毒死亡，誘發(fā)肝衰竭。這類(lèi)藥物引起的肝臟損傷有明確的量-效關(guān)系。特異質(zhì)性藥物則無(wú)明確的量-效關(guān)系，如異煙肼在肝臟經(jīng)乙酰化反應形成異菸酸和乙酰肼，乙酰肼能與肝細胞內的大分子結合導致細胞死亡，其確切的機制尚不清楚，可能與藥物作為半抗原引起的免疫損傷有關(guān)，也可能與藥物中間代謝產(chǎn)物有關(guān)，還可能與機體的狀態(tài)有關(guān)。
Wilson病為常染色體隱性遺傳病，患者腸道對銅的吸收超常，而肝臟僅能合成極少銅藍蛋白，血清中呈直接反應的銅增多，導致過(guò)多的銅沉積于組織，引起肝、腦、腎組織損傷及角膜K-F環(huán)的形成。腫瘤細胞肝內浸潤導致暴發(fā)性肝衰竭的機制仍待進(jìn)一步研究，有人發(fā)現在此種患者肝內肝細胞的壞死較腫瘤細胞壞死嚴重，且與腫瘤對肝血竇的侵犯程度有密切的關(guān)系，因此認為肝細胞缺氧壞死是腫瘤肝轉移引起暴發(fā)性肝衰竭的原因之一。另外暴發(fā)性肝衰竭時(shí)常有內毒素血癥存在，內毒素可引起肝內的胸腺和激活調節的化學(xué)增活素(thymus and activation-regulated chemokine，TARC)活性增高，TARC對CD4 的2型輔助T細胞有化學(xué)吸引作用，使CD4 的2型輔助T細胞對肝實(shí)質(zhì)的浸潤增多，進(jìn)一步加重肝細胞的壞死。
傳統認為暴發(fā)性肝衰竭的病理基礎是大塊肝壞死，但近年來(lái)的研究證實(shí)暴發(fā)性肝衰竭的肝臟病理改變有明顯的多樣性。臨床診斷為暴發(fā)性肝衰竭者，病理上可分為3型：即大塊肝壞死、亞大塊肝壞死和肝硬化。大塊肝壞死型大體觀(guān)肝臟明顯縮小，包膜皺縮，肝實(shí)質(zhì)色彩斑駁，切面可見(jiàn)不規則的殘余肝組織;鏡下可見(jiàn)小葉內肝細胞消失，網(wǎng)狀支架塌陷，在門(mén)管區外圍和肝小葉周邊偶見(jiàn)狹窄的肝實(shí)質(zhì)和少量水腫變性的肝細胞并有膽汁淤積，肝竇內有稀疏的慢性炎癥細胞、肥大的Kupffer細胞及巨噬細胞，門(mén)管區有不同程度的小膽管增生。亞大塊肝壞死型大體觀(guān)肝臟萎縮程度較輕，切面見(jiàn)融合性壞死面積占30%～90%，形成不同程度的亞大塊肝壞死;鏡下肝細胞廣泛腫脹，常見(jiàn)假腺泡樣轉化及顯著(zhù)的膽汁淤積，有時(shí)可見(jiàn)巨細胞轉化，門(mén)管區小膽管普遍增生，炎細胞浸潤，有時(shí)可見(jiàn)小膽管炎反應。肝硬化型肝臟外觀(guān)及切面呈典型的肝硬化特征，鏡下顯示在肝硬化的基礎上有不同程度的炎癥反應。
值得注意的是在暴發(fā)性肝衰竭患者肝臟壞死區的分布和各肝葉壞死程度呈極顯著(zhù)的非均質(zhì)性，在不同部位肝穿刺活檢的結果可以完全不同，因此肝穿刺活檢對確診和判斷預后的價(jià)值是有限的;臨床表現相同的暴發(fā)性肝衰竭其肝臟組織病理表現可完全不同;殘留的肝細胞的多少可能并不能決定存活率的高低;另外暴發(fā)性肝衰竭也可發(fā)生于肝硬化的基礎上。