磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶缺乏

(一)發(fā)病原因
該病為常染色體隱性方式遺傳，編碼磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶的基因和編碼α-結合珠蛋白的基因相連，共同位于16號染色體長(cháng)臂。Gjone等確認4個(gè)來(lái)自挪威的家族患病是由于基因突變。Teisberg和Gjone估計該基因的頻率為2%。
不同的純合子家族間和不同的雜合子家族間血漿磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶的量和活性不同，提示該疾病有不同的基因表達。一些挪威的純合子患者血漿磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶的量為正常者的10%～20%，而薩丁尼亞患者為正常人的5%～10%。也有血漿中測不到磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶的一個(gè)加拿大家族。
(二)發(fā)病機制
人類(lèi)磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶基因位于16號染色體上，基因系列已被測定，cDNA也已克隆成功。在分子水平，磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶缺乏的發(fā)病機制呈多相性，提示在多數受累的家族基因突變是獨立的。一位意大利患者的酶結構缺陷是由于外顯子突變。三位日本患者中，兩位因不同的單一核苷酸易位導致氨基酸的替換，另三位患者因3個(gè)堿基對的插入導致多余的苷氨酸插入精氨酸和丙氨酸之間。對有些家族，cDNA克隆和限制性片段長(cháng)度多態(tài)性分析未發(fā)現基因重排，也未發(fā)現異常片段。在一位只與高密度脂蛋白有關(guān)的部分磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶缺乏(魚(yú)眼病)患者，磷脂酰膽堿-膽固醇酰基轉移酶的基因序列正常，但是阿樸蛋白A-2基因發(fā)生了突變。
腎臟損害可能是各種脂質(zhì)成分在腎小球細胞內外沉積的結果。蛋白尿可能是由于脂質(zhì)吞飲泡和致密的膜樣結構導致腎小球基底膜損傷所致。動(dòng)脈和小動(dòng)脈內持續的脂質(zhì)沉積可能造成內皮細胞脫離和壞死，引起進(jìn)展性腎小球硬化和腎功能損害。
電子顯微鏡顯示本病患者血漿極低密度脂蛋白異常，為60nm切跡狀異常顆粒。低密度脂蛋白異常有3種主要表現：
1.90nm具有層狀結構的大顆粒。
2.30～80nm碟形顆粒。
3.20～22nm球形顆粒。
高密度脂蛋白異常呈現為碟形或小球狀，直徑約6nm。很可能這些異常脂質(zhì)在各種受累組織中沉積，和(或)被吞噬細胞消化，最終形成顯微鏡下的“泡沫細胞”和“海藍色組織細胞”。有人認為分子量大的低密度脂蛋白在發(fā)病機制中極為重要，可能因它的沉積導致腎小球損傷。