肝腎綜合征

(一)發(fā)病原因
HRS常見(jiàn)于各種類(lèi)型的失代償肝硬化(特別是肝炎后肝硬化、乙醇性肝硬化等)，也可見(jiàn)于其他嚴重肝病，如暴發(fā)性肝功能衰竭、重癥病毒性肝炎、原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌，妊娠脂肪肝等嚴重肝實(shí)質(zhì)病變過(guò)程中。患者多有誘因存在，最常見(jiàn)的誘因是上消化道大出血、大量放腹水、利尿過(guò)度、外科手術(shù)后、感染、腹瀉、應激狀態(tài)等。但也有部分病人可在無(wú)明顯誘因下發(fā)生HRS。
(二)發(fā)病機制
HRS的確切發(fā)病機制目前尚未完全清楚。一般認為主要是由于嚴重的肝功能障礙導致腎臟的血流動(dòng)力學(xué)改變。表現為腎血管收縮和腎內分流，致使腎血流量(RBF)減少，腎小球濾過(guò)率(GFR)下降，從而引起腎功能衰竭。這些改變?yōu)楣δ苄宰兓瞧髻|(zhì)性損害。至于造成HRS腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變的確切機制尚不清楚。多數學(xué)者認為非單一因素所致，其發(fā)病環(huán)節可能與有效循環(huán)血容量減少、內毒素血癥、血管活性物質(zhì)及某些激素的失衡等因素有關(guān)。
1.全身血容量控制障礙 HRS時(shí)嚴重的容量控制障礙，導致有效血漿容量減少，通過(guò)神經(jīng)體液系統反射性地引起腎內血管收縮和腎性水鈉潴留。如嚴重肝病時(shí)由于上消化道出血、大量放腹水、大量利尿及嚴重嘔吐、腹瀉中造成有效循環(huán)血容量急驟降低，導致RBF減少，GFR明顯降低，從而誘發(fā)FARF。在肝硬化時(shí)，容量控制的自穩性異常，容量調節的肝腎反射也發(fā)生障礙，通過(guò)容量調節的反射機制，引起支配腎臟的交感神經(jīng)興奮，導致腎素-血管緊張素的分泌增多，腎內血管收縮，血液自皮質(zhì)向髓質(zhì)分流，腎皮質(zhì)缺血，從而使RBF及GFR降低。醛固酮生成增多，腎小管水、鈉重吸收增加，加上抗利尿激素分泌增多，造成嚴重的腎臟水、鈉潴留，導致HRS發(fā)生。
2.內毒素血癥 內毒素血癥(endotoxemia，ETM)可能是嚴重的肝病患者發(fā)生HRS的重要因素。在肝硬化患者出現HRS時(shí)，血中及腹水中內毒素的陽(yáng)性率非常高，而無(wú)HRS出現時(shí)，內毒素的檢測大都為陰性。內毒素是革蘭陰性細菌細胞壁的類(lèi)脂和多糖體成分，對人體可引起發(fā)熱、血管舒縮障礙、血壓降低、補體激活、schwartzman反應，引起DIC，影響機體免疫功能等。嚴重肝病時(shí)由于腸道功能紊亂，腸道內革蘭陰性細菌大量繁殖，產(chǎn)生大量?jì)榷舅兀c道對內毒素的吸收明顯增加。肝硬化時(shí)，由于患者的免疫狀態(tài)相對低下，肝網(wǎng)狀內皮系統功能降低，不能徹底滅活從胃腸道重吸收的內毒素。如合并感染時(shí)，此種狀況更加嚴重。嚴重肝病時(shí)由于肝細胞解毒功能降低，故由腸道吸收的內毒素可通過(guò)肝臟或側支循環(huán)大量進(jìn)入體循環(huán)。ETM還可加重肝損害，二者相互影響，造成惡性循環(huán)。內毒素具有明顯的腎臟毒性作用，可引起腎內血管的強烈收縮，腎內血液重新分布，腎皮質(zhì)血流量減少，RBF及GFR降低，導致少尿和氮質(zhì)血癥。
3.血管活性物質(zhì)及激素失衡 血管活性物質(zhì)及某些激素的產(chǎn)生失衡，導致腎內血管收縮。這些物質(zhì)主要包括：
(1)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)：RAAS長(cháng)期以來(lái)被認為是生理和病理情況下調節腎臟血流和內環(huán)境穩定的一個(gè)重要調節系統。臨床研究證明，晚期肝硬化HRS患者，血漿腎素、醛固酮升高。其機制與晚期肝硬化患者有效血容量減少而刺激腎素分泌增加，導致血管緊張素及醛固酮升高有關(guān)，還和腎素底物減少導致血管緊張素減少有關(guān)，繼而使正常的負反饋機制損害，腎素得以持續分泌。肝硬化患者使用β受體阻滯藥治療，雖然能降低腎素活性，但由于心搏量減少而影響腎臟血液調節，可導致RBF降低;使用血管緊張素轉換酶抑制劑治療時(shí)，RAAS活性增高者血壓可明顯降低，而活性不高者血壓下降不明顯。因此，肝硬化使用這些藥物時(shí)應注意到上述問(wèn)題。
(2)前列腺素(PG)：嚴重肝功能損害時(shí)，患者體內前列腺素代謝失調在HRS發(fā)病中起著(zhù)重要作用。PG為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是一組具有多種生理活性的物質(zhì)。其中PGE2、PGA2和PGI2具有擴張血管作用，PGF2a和血栓烷(TXA2)具有收縮血管的作用。血栓烷B(TXB2)為T(mén)XA2的水解產(chǎn)物，HRS時(shí)尿內TXB2含量增加。肝硬化患者不論是否存在腹水，其腎臟PGE2合成明顯減少，尿中PGI2下降，TXB2含量增加。花生四烯酸的舒、縮血管代謝物之間不平衡在HRS發(fā)病機制中起重要作用，其可導致腎血管痙攣，腎組織缺血。
(3)激肽釋放酶-激肽系統(K-KS)：腎臟激肽釋放酶由遠端腎小管細胞合成，然后釋放至小管腔及血循環(huán)中。肝硬化時(shí)激肽釋放酶原和緩激肽濃度降低，HRS時(shí)除有上述改變外，尿激肽釋放酶也降低，這些因素在HRS發(fā)病中也起重要作用。
(4)假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝硬化時(shí)患者血液中芳香族氨基酸水平升高，通過(guò)非特異性脫羧和羥化作用生成苯乙醇胺和鱆胺，這些假性神經(jīng)遞質(zhì)能與真性神經(jīng)遞質(zhì)和去甲腎上腺素等競爭結合受體，阻斷交感神經(jīng)正常傳導，引起小血管擴張，周?chē)芏搪罚鼓I臟有效血容量降低，導致腎功能衰竭。
(5)心房利鈉肽(心鈉素，ANP)的作用：ANP由心房肌細胞釋放入血后，在肝、腎、肺等臟器中被降解。ANP具有降低血壓，增加GFR及排鈉作用，但不造成持續性RBF增加。此外，ANP還能降低血漿腎素及醛固酮水平。當肝臟受到嚴重損害時(shí)，必然會(huì )影響到血漿ANP水平。肝硬化時(shí)ANP分泌減少與腎臟鈉調節缺陷有關(guān)，其相對降低還可能與有效血容量減少致心房?jì)葔汉痛箪o脈內壓降低有關(guān)。雖然失償性肝硬化患者循環(huán)中ANP水平報道不一致，但在出現HRS時(shí)，血中ANP含量均顯著(zhù)降低。 (6)腎小球加壓素(GP)的作用：GP是一種分子量小于500D的葡糖苷糖，由肝臟分泌，它具有降低腎入球小動(dòng)脈張力并使之擴張的作用，可促使GFR升高，但不會(huì )引起全身血壓升高。嚴重肝功能衰竭時(shí)，GP活性顯著(zhù)降低。這可能與肝臟合成GP減少有關(guān)。隨著(zhù)肝功能衰竭加重，GP的產(chǎn)生明顯減少，則GFR急劇下降，因而可引發(fā)HRS的發(fā)生。
此外，具有擴張血管作用的血管活性腸肽(VIP)可能與HRS的發(fā)病有關(guān)。抗利尿激素(ADH)升高也與HRS少尿的發(fā)生有一定關(guān)系。
4.其他因素 有報道肝硬化時(shí)血中膽紅素升高可引起腎血管收縮。門(mén)脈高壓和腹水形成，可使腹腔內壓及腎靜脈壓力增高，可引起腎血流量及腎小球濾過(guò)率下降。