POEMS綜合征

(一)發(fā)病原因
本病病因不清。最新的研究提示人類(lèi)皰疹病毒8型(human herpesvirus type 8，HHV-8)感染與POEMS綜合征相關(guān)性多中心Castleman病(multicentric Castlemans disease，MCD)有關(guān)。Belec等對18例POEMS綜合征病人(9例伴MCD)的HHV-8感染情況進(jìn)行了調查。7/13例(54%)檢測到HHV-8DNA序列，9/18例(50%)檢測到循環(huán)抗-HHV-8抗體。在伴MCD的POEMS病人中，6/7例(85%)檢測到DNA序列，7/9例(78%)檢測到抗體。MCD是一種意義不明確的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，以原發(fā)性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結增殖為特點(diǎn)，可能與各種免疫缺陷狀態(tài)有關(guān)，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、霍奇金病和B細胞非霍奇金淋巴瘤、人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和POEMS綜合征。HHV-8感染最早發(fā)現于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，和非AIDS相關(guān)性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma)，此后也見(jiàn)于原發(fā)性滲出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD淋巴結和外周血單個(gè)核細胞及多發(fā)性骨髓瘤骨髓樹(shù)突狀細胞。與人類(lèi)白細胞介素-6(IL-6)類(lèi)似的物質(zhì)存在于HHV-8基因組中，而IL-6作為生長(cháng)因子可能在Kaposi肉瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、MCD和POEMS綜合征的致病過(guò)程中起作用。
(二)發(fā)病機制
發(fā)病機制不清，前炎性細胞因子(proinflammatory cytokines)和血管內皮生長(cháng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過(guò)度生成在本病的發(fā)病中可能起重要作用。前炎性細胞因子的過(guò)度生成及其拮抗反應的減弱與本病有關(guān)。這些前炎性細胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它們在功能上相互聯(lián)系。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它們都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作為重要的輔因子參與致病。IL-1是單核巨噬細胞產(chǎn)生的早期炎性介質(zhì)，作用于幾乎所有的組織，包括免疫、神經(jīng)和內分泌系統，在血循環(huán)中大量釋放時(shí)對各系統產(chǎn)生廣泛的影響。IL-1a主要存在于細胞中，而IL-1β主要分泌到細胞外液中。Gherardi等發(fā)現，14/15例POEMS綜合征病人血清IL-1β水平增加，10例TNF-α增加，10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高于沒(méi)有神經(jīng)病變的多發(fā)性骨髓瘤病人，而IL-2和干擾素γ(IFN-γ)水平正常。轉移生長(cháng)因子β1(TGF-β1)水平較低。這些細胞因子生成的原發(fā)部位和激活原因尚未確定，淋巴結可能是IL-1β過(guò)度生成部位，但更可能的是反映了單核/巨噬細胞系統的系統性激活。同樣，IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬細胞的激活而不是T細胞的激活。不過(guò)，細胞因子生成的激活與漿細胞克隆或其分泌產(chǎn)物有關(guān)，因為伴孤立性漿細胞瘤的POEMS綜合征病人手術(shù)或局部放療后可以完全緩解。因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發(fā)單核/巨噬細胞系統產(chǎn)生，前炎性細胞因子。也可能是像多發(fā)性骨髓瘤病人體外骨髓細胞產(chǎn)生IL-6、IL-1和TNF-α一樣，腫瘤細胞本身也可以產(chǎn)生細胞因子。TGF-β1是抑制性細胞因子之一。體外動(dòng)物實(shí)驗表明，TGF-β1生成的抑制與嚴重的系統性炎性反應有關(guān)。已證實(shí)，TGF-β1具有拮抗前炎性細胞因子的作用，并作為單核/巨噬細胞的滅活因子，通過(guò)減少過(guò)氧化氫和一氧化氮的產(chǎn)生以及IL-6和TNF-α的產(chǎn)生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的過(guò)度生成和TGF-β1水平的降低反映了細胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1不足以緩沖細胞因子的有害作用。
因為T(mén)NF-α、IL-1β和IL-6具有重疊的生物學(xué)活性和協(xié)同作用，所以很難將一種癥狀歸因于單一細胞因子的作用。不過(guò)，研究提示，TNF-α水平長(cháng)期升高與炎性脫髓殼神經(jīng)病變、肝脾腫大、內分泌失調(包括低睪酮血癥、促性腺激素反應性釋放、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能低下和高泌乳素血癥)、皮膚改變(如多毛、杵狀指)及其他臨床表現(如水腫、伴有體重減輕的脂肪酶抑制、高三酰甘油血癥和腹瀉)相關(guān)。IL-1β水平升高可以作用于中樞神經(jīng)系統，引起厭食和棕色脂肪組織交感神經(jīng)的激活，導致惡病質(zhì);可以激活阿片促黑激素皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin)基因，導致皮膚色素沉著(zhù)。IL-1β的過(guò)度生成還可以解釋多發(fā)性?xún)确置诋惓?包括糖耐量減低、行為和精神障礙及動(dòng)脈粥樣硬化加速)。IL-6水平升高與漿細胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤和微血管病性腎小球病變相關(guān)。IL-1β和TNF-α是強烈的破骨細胞活化因子(osteoclast activating factors)，而TGF-β可以刺激骨生成，但后者與所觀(guān)察到的骨硬化并不吻合。不過(guò)，奇怪的是低濃度IL-1在體外可以刺激骨生成，且IL-1可以上調TGF-β表面受體，因此骨硬化可能是由于局部細胞因子誘導的骨的復雜代謝失調所致。
最近認識到血管內皮生長(cháng)因子的過(guò)度生成與本病的發(fā)病有關(guān)。血管內皮生長(cháng)因子是強力的、多功能的細胞因子，可以誘導血管生成和微血管通透性增強，所以也稱(chēng)為血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)。它通過(guò)兩種血管內皮生長(cháng)因子受體直接和選擇性作用于血管內皮細胞。本病血管內皮生長(cháng)因子的來(lái)源尚不清楚。血管內皮生長(cháng)因子既可以由腫瘤細胞分泌，也可以由慢性炎性損害中的漿細胞和巨噬細胞分泌。骨損害可能是血管內皮生長(cháng)因子水平升高的來(lái)源，因為局部切除和放療后血管內皮生長(cháng)因子水平下降。血管內皮生長(cháng)因子也可能由腫大的淋巴結分泌，因為在一組由日本報道的病例中19/30例淋巴結標本存在Castleman病的損害。血管內皮生長(cháng)因子水平升高也可能由循環(huán)和骨中漿細胞增殖所致。
血管內皮生長(cháng)因子的生理作用可能解釋本病的臟器腫大、水腫、皮膚損害和多發(fā)性神經(jīng)病變等。腫大的臟器通常是肝、脾和淋巴結。常見(jiàn)血管濾泡性淋巴結增殖，其特點(diǎn)是有明顯的血管增殖、淋巴竇組織細胞增生和大片成熟漿細胞。血管內皮生長(cháng)因子是真皮微血管內皮細胞促有絲分裂因子，可以解釋皮膚增厚。1例皮膚增厚病人的病理顯示小動(dòng)脈和毛細血管壁增厚但又沒(méi)有明顯的壞死性血管炎，提示存在低度閉塞性微血管疾患或血管病變。血管內皮生長(cháng)因子可能引起多發(fā)性神經(jīng)病變，但可能不是直接的，因為神經(jīng)系統組織并不表達血管內皮生長(cháng)因子信使RNA和血管內皮生長(cháng)因子受體。血管內皮生長(cháng)因子可能通過(guò)增加微血管通透性影響血-神經(jīng)屏障，導致水腫后神經(jīng)內壓增高。血-神經(jīng)屏障通透性增加后，對神經(jīng)有毒性的血清成分如補體和凝血酶可能引起神經(jīng)損害。血管內皮生長(cháng)因子還可以引起骨密度增加，可以解釋骨硬化改變。骨生成依賴(lài)于血管生成。成骨細胞和骨組織表達血管內皮生長(cháng)因子，后者是成骨細胞分化的重要調節劑。血管內皮生長(cháng)因子也可以促進(jìn)系膜增殖和腎小球毛細血管增厚。血管內皮生長(cháng)因子在內分泌表現中的作用還不清楚。
IL-1β和IL-6可以刺激血管內皮生長(cháng)因子生成。血管內皮生長(cháng)因子和細胞因子的聯(lián)合作用被認為在本病各種臨床表現的產(chǎn)生中起到了特殊的作用。