轉移性肝癌

(一)發(fā)病原因
全身各臟器的癌腫幾乎均可轉移至肝臟。惡性腫瘤可以向周?chē)M織直接浸潤，或侵入淋巴管、血管及體腔，之后癌細胞隨淋巴液、血液及各種腔道轉移至遠處。癌細胞的浸潤及轉移主要取決于其本身的惡性生物學(xué)特性及機體免疫狀態(tài)。癌細胞具有阿米巴樣活動(dòng)能力，能自主地向周?chē)M織浸潤和運動(dòng);癌細胞之間黏著(zhù)力下降使其具有易脫落傾向，增加了轉移的機會(huì );癌細胞高表達某些整合素可能賦予癌細胞遷移的動(dòng)力，使其易于穿透基底膜;機體某些黏附分子(adhesive molecule)有助于癌細胞在轉移臟器中的滯留;癌細胞表面蛋白水解酶活力的增高也有利于其浸潤和轉移。由于荷瘤宿主大多存在機體免疫功能低下，不能有效識別和殺傷轉移的癌細胞，一旦癌細胞在遠處臟器停留，可釋放多種生長(cháng)因子及其受體，如血管內皮細胞生長(cháng)因子(VEGF)，使癌細胞自主性無(wú)限制生長(cháng)。癌細胞的這種惡性生物學(xué)特性與其所攜帶的遺傳信息，如DNA倍體或干系水平有一定關(guān)系，異倍體的癌細胞較二倍體的癌細胞更易發(fā)生轉移。肝臟由于本身解剖及血供的特點(diǎn)，可能更易給多種癌細胞提供滯留的生長(cháng)空間和營(yíng)養來(lái)源。
人體各部位癌腫轉移至肝臟的途徑有門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈、淋巴路和直接浸潤4種。
1.門(mén)靜脈轉移 凡血流匯入門(mén)靜脈系統的臟器，如食管下端、胃、小腸、結直腸、胰腺、膽囊及脾等的惡性腫瘤均可循門(mén)靜脈轉移至肝臟，這是原發(fā)癌播散至肝臟的重要途徑。有報道門(mén)靜脈血流存在分流現象，即脾靜脈和腸系膜下靜脈的血流主要進(jìn)入左肝，而腸系膜上靜脈的血流主要匯入右肝，這些門(mén)靜脈所屬臟器的腫瘤會(huì )因不同的血流方向轉移至相應部位的肝臟。但臨床上這種腫瘤轉移的分流情況并不明顯，而以全肝散在性轉移多見(jiàn)。其他如子宮、卵巢、前列腺、膀胱和腹膜后組織等部位的癌腫，亦可通過(guò)體靜脈或門(mén)靜脈的吻合支轉移至肝;也可因這些部位的腫瘤增長(cháng)侵犯門(mén)靜脈系統的臟器，再轉移至肝臟;或先由體靜脈至肺，然后再由肺到全身循環(huán)而至肝臟。
2.肝動(dòng)脈轉移 任何血行播散的癌腫均可循肝動(dòng)脈轉移到肝臟，如肺、腎、乳腺、腎上腺、甲狀腺、睪丸、卵巢、鼻咽、皮膚及眼等部位的惡性腫瘤均可經(jīng)肝動(dòng)脈而播散至肝臟。轉移至肝臟者也較常見(jiàn)。
3.淋巴路轉移 盆腔或腹膜后的癌腫可經(jīng)淋巴管至主動(dòng)脈旁和腹膜后淋巴結，然后倒流至肝臟。消化道癌腫也可經(jīng)肝門(mén)淋巴結循淋巴管逆行轉移到肝臟。乳腺癌或肺癌也可通過(guò)縱隔淋巴結而逆行轉移到肝臟，但此轉移方式較少見(jiàn)。臨床上更多見(jiàn)的是膽囊癌沿著(zhù)膽囊窩的淋巴管轉移到肝臟。
4.直接浸潤 肝臟鄰近器官的癌腫，如胃癌、橫結腸癌、膽囊癌和胰腺癌等，均可因癌腫與肝臟粘連由癌細胞直接浸潤而蔓延至肝臟，右側腎臟和腎上腺癌腫也可以直接侵犯肝臟。
(二)發(fā)病機制
肝臟是極為適宜于腫瘤細胞生長(cháng)的器官，其中又以胃腸道腫瘤最易發(fā)生肝轉移，這與肝臟接受門(mén)靜脈系統的血液灌流有關(guān)。至于肝臟如何成為轉移癌最常發(fā)生的器官，絕不僅是血液豐富和淋巴引流所致，其內在機制尚未明了。癌細胞的轉移是多步驟的復雜過(guò)程，包括原發(fā)灶癌細胞脫落、透過(guò)脈管壁、進(jìn)入血循環(huán)或淋巴系統后的生存、選擇著(zhù)床組織或器官、著(zhù)床后癌細胞生長(cháng)分裂形成轉移灶等。肝臟的細微結構亦可能對發(fā)生腫瘤產(chǎn)生影響，肝臟血流經(jīng)肝竇，竇內皮細胞和Kupffer 細胞起到將癌細胞駐留的作用;肝臟豐富的雙重血液供應亦有助于轉移癌細胞栓子取得營(yíng)養供應，而肝竇內皮細胞的特點(diǎn)是具有大小不一的孔隙;肝竇內尚有Kupffer 細胞，它的特點(diǎn)是善于捕捉肝竇血流中的顆粒性物質(zhì)，攔阻血流中腫瘤細胞的去路。伴隨著(zhù)Kupffer 細胞的血小板更有助于將腫瘤細胞捕捉。腫瘤細胞若要能生存下來(lái)，必須穿過(guò)肝竇內皮細胞層達到Disse 間隙，否則便會(huì )被Kupffer 細胞包圍和消滅。在Disse 間隙，該處為腫瘤細胞的生長(cháng)提供了優(yōu)良生長(cháng)條件，既有從 肝竇血流來(lái)的富于營(yíng)養素的濾過(guò)液，又無(wú)其他細胞的對抗和干擾，因而肝臟內轉移灶的發(fā)展往往比其他部位的轉移灶快得多。當發(fā)生肝轉移時(shí)，病人亦往往首先由于肝轉移而危及生命。
現認為腫瘤細胞經(jīng)過(guò)約20次倍增，可達到直經(jīng)1mm，約100萬(wàn)個(gè)細胞數時(shí)，即具有轉移的能力。此時(shí)腫瘤結節還難于被現代先進(jìn)影像檢查所發(fā)現。可見(jiàn)要發(fā)現一個(gè)真正的原位癌，特別是像肝臟那樣深在的器官是十分困難的。當腫瘤結節再行20～80次的倍增時(shí)，才可能被現代的檢查方法所發(fā)現。因而當早期發(fā)現腫瘤結節時(shí)，實(shí)際上腫瘤已存在數月至數年的時(shí)間，在這段時(shí)間內腫瘤已具備轉移的能力。
動(dòng)物實(shí)驗提示，每克腫瘤組織，每24小時(shí)內可有400萬(wàn)個(gè)腫瘤細胞脫落，可成為轉移的源泉。但是其中90%的腫瘤細胞很快便在循環(huán)中消失，99%以上會(huì )很快死亡，故轉移亦非均為有效，它取決于身體的防御能力、局部條件、腫瘤細胞生物學(xué)特性等多種因素。脫落至循環(huán)中的腫瘤細胞，大部分是分散的，不到0.1%有可能聚合形成細胞團塊或瘤栓，后者能在新的部位建立起轉移灶的機會(huì )要比分散的細胞高得多。在建立轉移灶之際，腫瘤細胞需要穿過(guò)微血管內膜至血管周?chē)斈[瘤結節達到1～3mm時(shí)，就須建立其自身的血管供應，以維持不斷增殖的需要，并且轉移灶又可成為新的轉移源泉。若無(wú)足夠的血循環(huán)建立，腫瘤細胞僅靠營(yíng)養素的擴散來(lái)維持時(shí)，則腫瘤細胞在繁殖與死亡間取得平衡，腫瘤即保持1～3mm的大小而不致增大。
腫瘤細胞轉移站是引流該部的毛細血管網(wǎng)或淋巴結，故內臟腫瘤轉移時(shí)首站是肝臟，但有些轉移灶保持“潛伏”而不發(fā)展成為大塊的轉移，這可能與腫瘤細胞的潛伏性有關(guān);細胞的潛伏性是指轉移腫瘤細胞處于細胞分裂的G1期，但保持其隨后分裂的能力。此可解釋為何臨床上所見(jiàn)原發(fā)腫瘤切除多年后又出現轉移灶。有不少實(shí)驗證明，手術(shù)、激素作用，免疫功能受損均可使潛伏的轉移瘤細胞活化、生長(cháng);臨床上一些刺激因素如放射、手術(shù)創(chuàng )傷、妊娠、應激狀態(tài)、感染也會(huì )激發(fā)潛伏的腫瘤細胞活化、生長(cháng)成為大的腫瘤。肝臟接受門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈的雙重血流供應，肝轉移可來(lái)自門(mén)靜脈循環(huán)和體循環(huán)，即瘤細胞通過(guò)肺毛細血管進(jìn)入體循環(huán)。肝轉移瘤血液供應的研究提示，當轉移瘤生長(cháng)增大時(shí)，有新的血管生成，而原有的血管或正常的血管發(fā)生閉塞。早期的轉移，當腫瘤小于1mm時(shí)，營(yíng)養主要來(lái)自周?chē)h(huán)的擴散;瘤體達1～3mm時(shí)，動(dòng)脈、門(mén)靜脈、混合的毛細血管網(wǎng)在腫瘤的周?chē)纬?當腫瘤進(jìn)一步增大時(shí)，血流供應情況即復雜化，約有90%主要血供來(lái)自肝動(dòng)脈;故有人提出用肝動(dòng)脈結扎以治療轉移性肝癌;一旦腫瘤體積達1.5～3.0cm時(shí)，血流供應亦更為復雜。從血管造影等影像學(xué)觀(guān)察，血流仍然主要來(lái)自肝動(dòng)脈。由于肝血供的雙重性，在肝內的轉移瘤有的可在動(dòng)脈CT掃描時(shí)顯示為高密度影，有的可能不顯示;同樣，在門(mén)靜脈CT掃描時(shí)，亦可以有類(lèi)似的效應。
肝臟的轉移癌結節大小不一，數目不等，可呈孤立的1～2個(gè)結節，但多數呈彌漫多發(fā)結節，可散布于肝的一葉或全肝。癌結節外觀(guān)多呈灰白色，質(zhì)地較硬，結節中央常因壞死而凹陷，與周?chē)谓M織之間有明顯分界，包膜多完整。癌腫多位于肝的周邊，但也有深藏于肝實(shí)質(zhì)之中。
繼發(fā)性肝癌的病理組織形態(tài)與其原發(fā)癌相似，如來(lái)自胃腺癌或結腸腺癌的肝臟轉移性癌，其組織中可顯示腺癌結構;來(lái)自眼部黑色素瘤的瘤組織中，因含有黑色素而呈棕色或黑色。但有些病例并非如此，可因腫瘤細胞分化太差而不能鑒別其原發(fā)癌的特征。
經(jīng)血路轉移至肝臟的繼發(fā)性癌，其原發(fā)癌可以很小而不被發(fā)現，但肝臟轉移癌的生長(cháng)卻很快，且侵及整個(gè)肝臟。肝臟的轉移性癌很少合并肝硬化，也不侵犯門(mén)靜脈或形成癌栓,這和原發(fā)性肝細胞癌不同。