老年急性白血病

(一)發(fā)病原因
人類(lèi)白血病的確切病因至今未明。許多因素被認為和白血病發(fā)生有關(guān)。病毒可能是主要因素，此外尚有電離輻射、化學(xué)毒物或藥物、遺傳因素等。
1.病毒 已證實(shí)雞、小鼠、貓、牛和長(cháng)臂猿等動(dòng)物的自發(fā)性白血病組織中可分離出白血病病毒，為一種反轉錄病毒，在電鏡下大多呈C型。人類(lèi)白血病的病毒病因研究已有數十年歷史，但至今只有成人T細胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先報道成人T細胞白血病或淋巴瘤(ATL)，以后的流行病學(xué)調查，發(fā)現在日本西南部、加勒比海區域及中部非洲為高發(fā)流行區。1980年在A(yíng)TL，細胞系中發(fā)現ATL相關(guān)抗原，并在電鏡下發(fā)現了病毒顆粒。美國Gallo和日本的日昭賴(lài)夫分別從病人培養細胞株中分離出C形反轉錄RNA病毒，分別命名為HTLV-Ⅰ和ATLV，以后證實(shí)二者是一致的。這是對人類(lèi)白血病病毒病因研究的重大貢獻。ATL高發(fā)區也是HTLV-Ⅰ感染的高發(fā)區。HTLV-Ⅰ具有傳染性，可通過(guò)乳汁母嬰傳播，通過(guò)性交和輸血傳播。其他病毒如HTLV-Ⅱ和毛細胞白血病，EB病毒和ALL-L3亞型的關(guān)系尚未完全肯定。其他類(lèi)型白血病尚無(wú)法證實(shí)其病毒病因，并不具有傳染性。
2.電離輻射 電離輻射有致白血病作用，其作用與放射劑量大小和照射部位有關(guān)。一次大劑量或多次小劑量照射均有致白血病作用。全身照射，特別是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后數月仍可觀(guān)察到染色體的斷裂和畸變。1945年日本廣島和長(cháng)崎遭原子彈襲擊后幸存者中發(fā)生白血病數較未輻射地區高30倍和17倍。放射治療強直性脊柱炎和32P治療真性紅細胞增多癥，白血病發(fā)生率均較對照組為高。據我國1950～1980年調查，臨床X線(xiàn)工作者白血病發(fā)病率9.61/10萬(wàn)(標化率9.67/10萬(wàn))，而其他醫務(wù)人員為2.74/10萬(wàn)(標化率2.77/10萬(wàn))。放射可誘發(fā)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)和慢性粒細胞白血病(CML)，并且發(fā)病前常有一段骨髓抑制期，其潛伏期為2～16年。診斷性照射是否會(huì )致白血病尚無(wú)確切的根據，但孕婦胎內照射可增加出生后嬰兒發(fā)生白血病的危險性。
3.化學(xué)物質(zhì) 苯致白血病作用比較肯定。苯致急性白血病以急粒和紅白血病為主。苯致慢性白血病主要為CML。烷化劑和細胞毒藥物可致繼發(fā)性白血病也較肯定。多數繼發(fā)性白血病是發(fā)生在原有淋巴系統惡性腫瘤和易產(chǎn)生免疫缺陷的惡性腫瘤經(jīng)長(cháng)期烷化劑治療后發(fā)生，發(fā)病間隔2～8年。化療引起的繼發(fā)性白血病以ANLL為主，且發(fā)病前常有一個(gè)全血細胞減少期。近年來(lái)國內陸續報道乙雙嗎啉致繼發(fā)性白血病近百例，該藥用于治療銀屑病，是一種極強的致染色體畸變物質(zhì)。服乙雙嗎啉后1～7年發(fā)生白血病。
4.遺傳因素 某些白血病發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。單卵雙胎如一人患白血病，另一人患白血病的機會(huì )為20%。家族性白血病占白血病例總數0.7%，偶見(jiàn)先天性白血病。某些遺傳性疾病常伴較高的白血病發(fā)病率，包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott-Aldrich綜合征等，如Down綜合征，急性白血病發(fā)生率比一般人群高20倍。上述多數遺傳性疾患具有染色體畸變和斷裂，但極大多數白血病不是遺傳性疾病。
(二)發(fā)病機制
白血病起源于骨髓單個(gè)造血祖細胞或干細胞的惡性變，隨后惡性的細胞(克隆)進(jìn)行復制和擴增。此種惡變細胞最顯著(zhù)的特點(diǎn)為成熟障礙，ALL在原幼淋巴細胞后的水平，ANLL在原粒及早幼粒細胞后的水平喪失分化成熟能力。這種過(guò)度增殖而不能分化成熟的白血病細胞在骨髓大量堆積，造成骨髓壓增加，竇樣隙屏障破裂，使不成熟的白血病細胞進(jìn)入周?chē)０籽〖毎部山?jīng)循環(huán)至組織，并保持繼續增殖的能力，造成臟器組織的白血病浸潤。
白血病由一個(gè)造血祖細胞或干細胞惡變而來(lái)的理由為：①幾乎所有ALL的白血病細胞均有免疫球蛋白(Ig)或T細胞受體(TCR)基因重排的克隆表達;
②同一病人的所有白血病細胞具有同樣的細胞遺傳學(xué)異常、6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型;③多數獲完全緩解(CR)的病人復發(fā)時(shí)，其白血病細胞基因型及表型再現診斷時(shí)的克隆。造血細胞發(fā)生白血病變的機制仍不清楚，某些染色體的異常與白血病的發(fā)生有直接關(guān)系，染色體的斷裂和易位可使癌基因的位置發(fā)生移動(dòng)和被激活，染色體內基因結構的改變可直接引起細胞發(fā)生突變。白血病細胞染色體重排對細胞癌基因結構或調節發(fā)生改變，使基因產(chǎn)物發(fā)生質(zhì)和量的改變，后者可能和白血病的發(fā)生和維持有一定關(guān)系。如APL(M3)伴t(15;17)，使位于17號染色體長(cháng)臂上的RARα基因與位于15號染色體長(cháng)臂上的早幼粒細胞白血病基因(PML)發(fā)生融合，產(chǎn)生融合受體PML-RARα，這是APL發(fā)病和全反式維A酸治療有效的分子基礎。t(9;22)產(chǎn)生異常的酪氨酸激酶蛋白，t(8;14)產(chǎn)生生長(cháng)調節蛋白(myc)的過(guò)度表達，t(1;19)形成一個(gè)新的DNA結合蛋白，這些都可能與白血病發(fā)生有聯(lián)系。
白血病細胞大量增殖和正常造血細胞抑制的確切機制尚未確定，但生長(cháng)因子、正常和白血病細胞的生長(cháng)因子受體，以及生長(cháng)因子受體的反應性對二類(lèi)細胞的增殖和抑制有重要作用。生長(cháng)因子受體或從細胞膜傳至細胞核的生長(cháng)因子轉錄信號，均有白血病細胞表達的癌基因所編碼。有人觀(guān)察到白血病細胞可產(chǎn)生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病細胞無(wú)限增殖有關(guān);幾種正常的CSF在體外對白血病克隆細胞均有刺激作用;周?chē)t細胞、血小板減少，骨髓中白血病細胞占絕對優(yōu)勢是急性白血病常見(jiàn)的血液學(xué)特征，推測由于正常造血干細胞被白血病細胞排擠所致，但部分病人骨髓增生低下，難以用白血病細胞排擠解釋?zhuān)J為是白血病細胞通過(guò)細胞介導或體液機制抑制正常造血細胞。后證實(shí)白血病細胞浸出物或培養基中有一種抑制性活性物質(zhì)，特異性地抑制處于DNA合成期的正常祖細胞集落形成單位(CFU-C);多種淋巴細胞白血病的白血病細胞表面有大量白細胞介素2受體(IL-2R)，其可能作為封閉因子阻斷IL-2與正常活化的淋巴細胞結合，影響正常淋巴細胞的活性及淋巴因子的釋放，從而有利于白血病細胞的增殖。