遺傳性凝血因子ⅩⅢ缺乏

(一)發(fā)病原因
血漿第ⅩⅢ因子是由2條a亞單位和2條b亞單位組成的四聚體糖蛋白，即a2b2，分子量約為340kD。a-鏈蛋白質(zhì)有活性位點(diǎn)半胱氨酸起轉酰胺酶作用，b-鏈無(wú)酶作用而具有載體蛋白的功能。凝血酶裂解a鏈的精氨酸37-甘氨酸38肽鍵，暴露活性位點(diǎn)半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活。激活的第ⅩⅢ因子(ⅩⅢa)是一種轉酰胺酶，在鈣離子參與下，催化纖維蛋白單體和多聚體之間的氫鍵連接，轉變成以共價(jià)鍵酰胺鍵連接，即形成γ-谷氨酰胺-ε-賴(lài)氨酸鍵。這種交聯(lián)連結使纖維蛋白凝塊的穩定性增加。第ⅩⅢa因子通過(guò)纖維蛋白的Aα-鏈交聯(lián)和抑制連接于交聯(lián)纖維蛋白的纖溶酶原，對纖溶具有抵抗作用。因子ⅩⅢa也將α2-抗纖溶酶交聯(lián)于纖維蛋白，這也增加纖溶抵抗。第ⅩⅢ因子嚴重缺乏使纖維蛋白不穩固而容易溶解，并減弱了抑制纖溶酶原和交聯(lián)α2-抗纖溶酶的作用，使對血塊溶解的抵抗減弱，從而引起出血。其特點(diǎn)是創(chuàng )傷后遲緩發(fā)生。
第ⅩⅢ因子不僅在血漿中存在，在血小板、巨核細胞和單核巨噬細胞中也存在。血漿第ⅩⅢ因子為a2b2結構，而在上述細胞內的第Ⅻ因子沒(méi)有b鏈，分子呈a2結構。第ⅩⅢ因子多表型表達可能與這種分布不同及分子結構不同有關(guān)。雖然缺少b鏈，細胞內形成的a2第ⅩⅢ因子也有纖維蛋白交聯(lián)作用。細胞內第ⅩⅢ因子的特殊功能仍沒(méi)有確切了解。輸注治療提示了其生理功能。輸注后出血癥狀停止，血漿第ⅩⅢ因子上升，但不能產(chǎn)生完全正常的血凝塊。原因是一些患者血漿和細胞內均缺乏第ⅩⅢ因子，輸注治療只糾正血漿第ⅩⅢ因子的缺乏。表明細胞內第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝塊中起作用。
編碼a鏈蛋白質(zhì)基因位于第6對染色體(6p24～p25)，而b鏈的基因位于第1對染色體(1q31～q32.1)。血漿中除四聚體第ⅩⅢ因子外，也存在未結合的游離b鏈蛋白質(zhì)。游離b蛋白質(zhì)的濃度在正常人、雜合子及純合子患者中幾乎恒定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a鏈蛋白質(zhì)的缺乏，a鏈的變化也引起a2b2復合物中b鏈濃度的改變，但是游離b鏈仍接近恒定。雜合子患者有這些第ⅩⅢ因子的蛋白質(zhì)，止血機制正常。第ⅩⅢ因子濃度低于1%才發(fā)生臨床出血癥狀，2%～3%的濃度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期約10天，因而輸注少量血漿即可達到治療目的。b鏈蛋白質(zhì)缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例僅有3例報道。許多a鏈基因缺陷已經(jīng)闡明，錯義突變最常見(jiàn)，也有無(wú)義突變、插入突變、堿基缺失等。
(二)發(fā)病機制
FⅩⅢ-A 和 FⅩⅢ-B 分別有位于6號和1號染色體上的不同的基因編碼，其中一個(gè)長(cháng)200kb ，由15個(gè)外顯子組成;另一個(gè)長(cháng)28 kb，由 12個(gè)外顯子組成。在已知的 50 種基因突變中，有 47 種位于A(yíng) 基因， 3種位于B基因。總共已發(fā)現26個(gè)錯義突變、4個(gè)無(wú)義突變、8 種剪切位點(diǎn)突變、11種小的缺失(插入)和1種大的缺失。基因突變的位點(diǎn)沒(méi)有明顯的熱點(diǎn)現象，分布于FⅩⅢ基因的多個(gè)位點(diǎn)。有研究表明，FⅩⅢ的突變往往導致蛋白的穩定性下降，發(fā)生細胞內降解。
上海瑞金醫院上海血液學(xué)研究所用尿素溶解試驗和FⅩⅢ抗原(FⅩⅢ：Ag)測定的結果診斷兩個(gè)家系的先證者為因子ⅩⅢ缺乏。用 PCR 、核普酸測序和 RT - PCR 測 FⅩⅢα基因的 mRNA 等法檢測。結果顯示，家系1先證者在外顯子10第 1241 位核普酸由C→G ，導致 Ser413→Trp (TCG→TGG );先證者的父母為近親婚配，在 DNA 水平上也有同樣位點(diǎn)的突變，呈雜合子。家系2先證者及其胞妹在外顯子第232 位核普酸由 C→T,導致 Arg77→Cys( CGC→TGC);先證者的父母為近親婚配，與其舅父均在DNA 水平上有同樣位點(diǎn)的突變。上述兩種突變分別導致家系1和家系2的因子ⅩⅢ缺乏，經(jīng)查詢(xún)，這2個(gè)基因突變?yōu)槭状螆蟮馈D1為FⅩⅢ-A 基因突變示意圖。