遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏

(一)發(fā)病原因
常染色體隱性遺傳，凝血因子Ⅺ缺乏。
(二)發(fā)病機制
凝血因子Ⅺ(曾名“血漿凝血活酶前體”) ，由同源二聚體組成，分子量為 12500～16000。在肝中合成，但是，不依賴(lài)于維生素 K , FⅪ與高分子量激膚原(HMWK)、激膚釋放酶原(PK)和 FⅪ一起組成所謂接觸因子。
編碼 FⅪ的基因位于4號染色體長(cháng)臂(4q35), 全長(cháng)23kb，共含有15個(gè)外顯子和 14個(gè)內含子(A～N), 1號外顯子編碼為 5′端非翻譯區，2號外顯子編碼為 18個(gè)氨基酸的信號膚， 3號外顯子到10號外顯子編碼成熟蛋白位于氨基端的四個(gè)90個(gè)或 91個(gè)氨基酸的序貫重復(tandem repeat)形成的球形結構域(apple domain)，其中每2個(gè)外顯子編碼一個(gè)序貫重復，每一個(gè)序貫重復中編碼有 6個(gè)保守的半肌氨酸(Cys)，它們之間的內含子在這4個(gè)序貫重復中的位置基本相同。
循環(huán)中成熟的FⅪ為2個(gè)亞單位組成的同源二聚體，2個(gè)單體間以二硫鍵相連，每個(gè)FⅪ亞單位多膚鏈含有607個(gè)氨基酸，因此，每個(gè)FⅪ二聚體中共含有1214 個(gè)氨基酸。 FⅪ在A(yíng)rg369 ～Ile370處被催化裂解成為活化的FⅪ( FⅪa ) , FⅪa 由兩條輕鏈和兩條重鏈組成，重鏈部分來(lái)自酶原的氨基端，和HMWK的結合與鈣離子依賴(lài)的FⅪ有關(guān)，輕鏈部分為酶催化活性部位，與絲氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)家族同源。 FⅪ多膚鏈中4個(gè)重復的球形結構域，其中第1個(gè)球型結構域與HMWK 結合有關(guān)，第2個(gè)球型結構域與FⅪ二聚體的形成有關(guān)，第4個(gè)球型結構域與 FⅪ的結合有關(guān)。
酶活性中心中含有1個(gè)絲氨酸蛋白酶結構域。 FⅪ與其他絲氨酸蛋白酶，如纖維蛋白酶，在結構上有很大的同源性。 FⅪ的氨基酸序列雖然與血漿中的激膚釋放酶原高度同源(有58%相同)，但兩者功能截然不同。
在循環(huán)中，FⅪ非共價(jià)地與高分子量激膚原一起組成的復合物，后者還與激膚釋放酶原相結合。在與帶有負電的表面接觸后，FⅪa 通過(guò)裂解 FⅪ每個(gè)單鏈上的活化位點(diǎn)使 FⅪ活化。 FⅪa 的輕鏈含有催化集團所必需的基團，但是，重鏈對于與高分子量激膚原和它的底物 FⅨ都是必需的。 FⅪa 在鈣離子存在的情況下活化 FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常發(fā)育而沒(méi)有明顯自發(fā)出血的傾向。
自 1989 年 Asakai R等首次報道Ashkenazi猶太人中遺傳性凝血因子Ⅺ 缺乏的3種基因突變(Ⅰ型、 Ⅱ型、Ⅲ型)以來(lái)，截至目前一共發(fā)現至少35種與遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏有關(guān)的基因突變，其中 19 種為點(diǎn)突變導致的錯義突變，其他為無(wú)義突變 ( 5種)，堿基或核酸片段的插入或缺失(5種)，剪切位點(diǎn)異常導致 mRNA 異常剪切(6種)。
在某些種族中，部分基因突變有較高的發(fā)生頻率。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型突變是Ashkenazi猶太人的遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏主要分子機制，Ⅱ型與Ⅲ型的突變占所有突變的49%～52%和 36%～47%，在 531 個(gè) Ashkenazi猶太人中Ⅱ型突變的等位基因的頻率為0.0217,Ⅲ型突變的等位基因的頻率為0.0254，Ashkenazi猶太人中發(fā)生嚴重因子Ⅺ缺乏的概率為0.22%。在法國的 Basques地區的遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏患者中 Cys38Arg占有較大的比率(8/12) ，該等位基因在 Basques 地區人群中的頻率為0.005。但是，在其他種族中并未觀(guān)察到類(lèi)似現象。
通常因子Ⅺ缺乏都是由于FⅪ合成量減少所導致的，只有個(gè)別病例是由于FⅪ功能異常造成的。在接觸因子中，只有因子Ⅺ缺乏時(shí)，會(huì )出現出血傾向。由于可能存在其他的調控止血的因素，因此，FⅪ水平與臨床出血表現并不完全相符。但是，FⅪ水平較低的患者可能更容易發(fā)生出血，尤其是在纖溶活性較高的部位，如口腔、泌尿系統等部位進(jìn)行手術(shù)操作后，更易發(fā)生出血。應用阿司匹林類(lèi)藥物也是某些患者發(fā)生出血的原因。其他激活FⅪ的機制，如FⅦa/TF復合物等可能彌補因子Ⅺ缺乏對凝血機制造成的影響。血小板中存在的FⅪ樣分子可能是另外一種可能的補償機制。這種FⅪ類(lèi)似物即使在某些血漿中FⅪ完全缺如的患者中，也有可能存在。目前，尚不能推測哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易發(fā)生出血。上海瑞金醫院上海血液學(xué)研究所應用APTT、 FⅪ：C 和 FⅪ：Ag 診斷一個(gè)遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏家系。用 PCR擴增 FⅪ基因所有的外顯子及其側翼內含子序列，并進(jìn)行 DNA 測序。結果先證者為復合雜合型，而其家系中二代與各成員均為單一突變的雜合子型，但是，都無(wú)臨床癥狀。 FⅪ基因第7號外顯子和第11號外顯子編碼228位和383位氨基酸堿基發(fā)生兩種國外尚未報道的無(wú)義突變 TGG→ TGA(Trp228stop)和TGG →TAG(Trp383stop )。圖1所示為部分 FⅪ突變和其在基因中的位置。