多發(fā)性骨髓瘤

(一)發(fā)病原因
MM的病因迄今尚未完全明確。臨床觀(guān)察、流行病學(xué)調查和動(dòng)物實(shí)驗提示，電離輻射、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染、基因突變可能與MM的發(fā)病有關(guān)。MM在遭受原子彈爆炸影響的人群和在職業(yè)性接受或治療性接受放射線(xiàn)人群的發(fā)病率顯著(zhù)高于正常，而且接受射線(xiàn)劑量愈高，發(fā)病率也愈高，提示電離輻射可誘發(fā)本病，其潛伏期較長(cháng)，有時(shí)長(cháng)達15年以上。據報告化學(xué)物質(zhì)如石棉、砷、殺蟲(chóng)劑、石油化學(xué)產(chǎn)品、塑料及橡膠類(lèi)的長(cháng)期接觸可能誘發(fā)本病，但此類(lèi)報告大都比較零散，尚缺乏足夠令人信服的證據。臨床觀(guān)察到患有慢性骨髓炎、膽囊炎、膿皮病等慢性炎癥的患者較易發(fā)生MM。動(dòng)物試驗(向小鼠腹腔注射礦物油或包埋塑料)證明慢性炎癥刺激可誘發(fā)腹腔漿細胞瘤。MM在某些種族(如黑色人種)的發(fā)病率高于其他種族，居住在同一地區的不同種族的發(fā)病率也有不同，以及某些家族的發(fā)病率顯著(zhù)高于正常人群，這些均提示MM的發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。病毒與MM發(fā)病有關(guān)已在多種動(dòng)物試驗中得到證實(shí)，早先有報告EB病毒與人多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病有關(guān)，近年來(lái)又報道Human Herpes Virus-8(HHV-8)與MM發(fā)病有關(guān)。但是究竟是偶合抑或是病毒確與MM發(fā)病有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究澄清。MM可能有多種染色體畸變及癌基因激活，但未發(fā)現特異的標志性的染色體異常。染色體畸變是否是MM發(fā)病的始動(dòng)因素，尚待研究證實(shí)。惡性腫瘤是多因素、多基因、多步驟改變導致的疾病，MM也不例外。
在骨髓瘤患者培養的樹(shù)突狀細胞中,發(fā)現了與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒,這提示兩者存在一定的聯(lián)系.該病毒編碼的白介素-6(IL-6)的同系物.人類(lèi)IL-6可促進(jìn)骨髓瘤生長(cháng),同時(shí)刺激骨的重吸收.此種特殊的細胞來(lái)源尚不明了.通過(guò)免疫球蛋白的基因序列和細胞表面標志分析提示為后生發(fā)中心細胞惡性變而來(lái).對實(shí)驗動(dòng)物進(jìn)行結合電離輻射有時(shí)能提高漿細胞瘤的發(fā)病率 小鼠生活于無(wú)菌環(huán)境中 漿細胞瘤的自然發(fā)生率減少 在純種小鼠 腹腔最后內注射礦物油或種植固體塑料導致肉芽腫樣炎性反應后 多數動(dòng)物發(fā)生能產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的腹腔內漿細胞瘤;但同樣方法在非純系小鼠則很難引起漿細胞瘤的發(fā)生 因此 遺傳因素 電離輻射 慢性抗原刺激等 均可能與本病的發(fā)生有關(guān)
(二)發(fā)病機制
關(guān)于骨髓瘤細胞的起源，最初依據細胞形態(tài)及分泌免疫球蛋白的特點(diǎn)，認為源于漿細胞的惡變。爾后的免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究提示骨髓瘤細胞起始于早期前B細胞(pre-B cell)惡變，其根據是MM患者除有單克隆惡變漿細胞外，尚有單克隆淋巴細胞，該淋巴細胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排與瘤細胞相同，早期前B細胞胞質(zhì)IgM可與抗M蛋白抗體發(fā)生特異結合反應。但是，近年來(lái)的研究又發(fā)現骨髓瘤細胞不僅具有漿細胞和B細胞特征，而且還表達髓系細胞、紅系細胞、巨核細胞及T細胞表面抗原。還有研究提示T細胞和B細胞的共同前體細胞發(fā)生了與瘤細胞相同的免疫球蛋白基因重排，某些MM患者的T細胞亞群能和M蛋白發(fā)生特異交叉反應。基于上述研究發(fā)現，目前認為MM瘤細胞雖然主要表達B細胞——漿細胞特點(diǎn)，但其起源卻是較前B細胞更早的造血前體細胞(hematopoiesis precursor cell)的惡變。
至于造血前體細胞發(fā)生惡變的機制，目前尚未完全闡明。有眾多證據表明MM的發(fā)生與癌基因有關(guān)。對誘導產(chǎn)生的小鼠漿細胞瘤的研究發(fā)現，90%鼠發(fā)生染色體易位，而斷裂點(diǎn)幾乎都出現在癌基因C-MYC區，形成重組C-MYC(rC-MYC)并得到表達，提示鼠漿細胞瘤與C-MYC有關(guān)。在MM患者中已發(fā)現有C-MYC基因重排、突變及mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突變見(jiàn)于27%(18%～47%)初診MM病例及46%(35%～71%)治療后MM病例。N-RAS突變可導致瘤細胞缺失IL-6條件下，被其他造血因子激活而增殖并減少凋亡。P21的高水平見(jiàn)于部分MM患者，P2l是癌基因H-RAS的產(chǎn)物，表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表達。在動(dòng)物試驗中，將點(diǎn)突變激活的H-RAS基因植入經(jīng)EB病毒感染的人B細胞，結果導致B細胞轉化為惡性漿細胞，表現出能在半固體培養基上生長(cháng)，以及使裸鼠生長(cháng)腫瘤并分泌大量IgM等惡性漿細胞特征。對MM的染色體研究，雖未發(fā)現具有標記性的染色體異常，但已肯定出現在MM的一些染色體異常并非是隨機性的，其中1，14號染色體重排最為常見(jiàn)。其次3，5，7，9，11號染色體的三體性和8，13號染色體的單體性，以及6號染色體長(cháng)臂缺失。也較多見(jiàn)于MM。已有研究證明6號染色體長(cháng)臂缺失與破骨細胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及腫瘤壞死因子(TNF)生成增多有關(guān)，7號染色體異常與多藥耐藥基因(MDR1)表達有關(guān)，8號染色體異常與C-MYC癌基因激活有關(guān)。因此，目前一般認為，放射線(xiàn)、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染等因素可能引起基因突變或染色體易位，激活癌基因，如點(diǎn)突變激活H-RAS和基因重排，激活C-MYC，導致腫瘤發(fā)生。關(guān)于染色體異常與癌基因的激活，以及癌基因激活與MM發(fā)病之間關(guān)系的研究目前正在深入研究之中。
淋巴因子細胞因子、生長(cháng)因子、白細胞介素、集落刺激因子與骨髓瘤的關(guān)系在近年來(lái)受到重視。B細胞的增生、分化、成熟至漿細胞的過(guò)程與多種淋巴因子有關(guān)：白細胞介素-1(IL-1)可激活I(lǐng)L-2基因表達;IL-2和IL-3促使早期B細胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B細胞，促進(jìn)B細胞增生;IL-5促使B細胞進(jìn)一步增生、分化;IL-6刺激B細胞增生并最終分化為產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細胞;IL-10可促進(jìn)B細胞向漿細胞分化并直接刺激骨髓瘤細胞增生，但IL-10水平在MM中很低而在漿細胞白血病中顯著(zhù)升高，故推測IL-10與MM的晚期病變有關(guān)。其中IL-6受到特別注意，因為無(wú)論在體內還是在體外，IL-6均可促使漿細胞和骨髓瘤細胞增生，而處于進(jìn)展期的多發(fā)性骨髓瘤患者體內，尤其是骨髓中IL-6水平顯著(zhù)高于正常。有實(shí)驗證明IL-6可促進(jìn)BCL-XL表達，抑制瘤細胞凋亡。但是對于IL-6是來(lái)自正常組織的旁分泌還是骨髓瘤細胞的自分泌，尚存在著(zhù)不同意見(jiàn)。有些研究者根據人骨髓瘤細胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6這一現象，提出升高的IL-6可能來(lái)自骨髓中單核細胞和間質(zhì)細胞的旁分泌，而非瘤細胞的自分泌。然而多數研究者認為，盡管單核細胞、骨髓間質(zhì)細胞、T細胞、內皮細胞、腎小球細胞、角化細胞均可分泌IL-6，但骨髓瘤細胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反應蛋白(CRP)的水平受IL-6的調節，當IL-6水平升高時(shí)，CRP水平也隨之升高，故CRP水平可間接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根據多種淋巴因子，尤其是IL-6，是B細胞——漿細胞的生長(cháng)因子和分化因子，進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平異常升高，因而推測IL-6等淋巴因子分泌的調節異常可能與MM的發(fā)病有關(guān)。基于此點(diǎn)，有人試用IL-6抗體治療MM，療效尚待評估。
溶骨性病變是MM的重要特征之一。目前認為，溶骨性病變主要并非由瘤細胞直接侵蝕骨質(zhì)引起。而是由瘤細胞分泌一些因子激活破骨細胞所致，這些因子包括IL-1、淋巴細胞毒素、腫瘤壞死因子(TNF)以及破骨細胞激活因子(OAF)，OAF的活性需經(jīng)IL-1、淋巴細胞毒素、TNF介導。這些因子能夠激活破骨細胞，導致骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞。另有研究指出，6號染色體長(cháng)臂缺失可促使TNF、OAF增多，加重溶骨性病變。干擾素γ和腎上腺皮質(zhì)激素則可抑制這些因子的產(chǎn)生。
MM的多種多樣的臨床表現是由于惡變克隆漿細胞無(wú)節制地增生、浸潤及其分泌的大量單克隆免疫球蛋白所引起：瘤細胞在原發(fā)部位骨髓的過(guò)度增生，導致骨髓造血功能抑制;瘤細胞廣泛浸潤可累及淋巴結、脾臟、肝臟、呼吸道及其他部位，引起受累組織器官的功能障礙：瘤細胞分泌的一些因子引起溶骨性病變及相關(guān)的癥狀;瘤細胞分泌的大量單克隆免疫球蛋白出現于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障礙，而過(guò)量輕鏈自腎臟排泄引起腎臟損害，輕鏈沉積于組織器官造成淀粉樣變性損害，而同時(shí)正常多克隆漿細胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使機體免疫力減低，易招致繼發(fā)感染。
MM最常見(jiàn)侵犯骨骼，病變骨的骨小梁破壞，骨髓腔內為灰白色瘤組織所充塞。骨皮質(zhì)變薄或被腐蝕破壞，骨質(zhì)變得軟而脆，可用刀切開(kāi)。瘤組織切面呈灰白色膠樣，若有出血則呈暗紅色。瘤組織可穿透骨皮質(zhì)，浸潤骨膜及周?chē)M織。在顯微鏡下瘤細胞呈彌漫分布、間質(zhì)量少，由纖細的纖維組織及薄壁血管組成。小部分腫瘤可有豐富的網(wǎng)狀纖維。瘤細胞是不同分化程度的漿細胞，分化好者酷似正常成熟漿細胞，分化差者類(lèi)似組織細胞，胞體較大，外形不規則，胞質(zhì)藍染，核旁空暈不明顯，核大且染色質(zhì)細致，含1或2個(gè)核仁。可見(jiàn)雙核或多核瘤細胞。也有瘤細胞呈灶性分布者。骨髓外浸潤多見(jiàn)于肝、脾、淋巴結及其他網(wǎng)狀內皮組織，也見(jiàn)于腎、肺、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、消化道、子宮、腎上腺及皮下組織。部分病例(8%～15%)的瘤組織及臟器有淀粉樣物質(zhì)沉著(zhù)，即免疫球蛋白輕鏈沉著(zhù)，用剛果紅染色，在普通光學(xué)顯微鏡下和旋光顯微鏡下分別呈示特殊綠色和二色性。用免疫熒光法可鑒定其為輕鏈。在此種淀粉樣物質(zhì)沉著(zhù)周?chē)挟愇锞藜毎磻３Ｒ?jiàn)受累器官為舌、肌肉、消化道、腎、心肌、血管、關(guān)節囊及皮膚。