臨床表現
起病緩慢，部分患者可長(cháng)期無(wú)癥狀，但血清蛋白電泳發(fā)現有單克隆經(jīng)過(guò)免疫球蛋白(IG)峰，或尿中輕鏈陽(yáng)性，稱(chēng)之為“骨髓瘤前期”，此期可長(cháng)達3～5年.主要臨床表現分為以下兩類(lèi)：
骨髓瘤細胞對各組織浸潤 　①對骨骼的浸潤。最常侵犯的骨骼是顱骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢長(cháng)骨的近側端。由于瘤細胞在骨髓腔內無(wú)限增殖，導致彌漫性骨質(zhì)疏松或限性骨質(zhì)破壞。骨痛是最常見(jiàn)的早期癥狀，以腰部最為多見(jiàn)，其次為胸骨、肋骨與四肢骨。初起時(shí)疼痛可為間發(fā)性或游走性，后漸加重而呈持續性。局部有壓痛、隆起或波動(dòng)感;可伴發(fā)病理性骨折，經(jīng)常不在負重部位，常有幾處骨折同時(shí)發(fā)生。 X射線(xiàn)檢查可問(wèn)題發(fā)現典型的多發(fā)性溶骨性病變、彌漫性骨質(zhì)疏松、病理性骨折等，有助診斷。②對骨髓的浸潤。瘤細胞在骨髓內大量增殖，引起骨髓象的明顯改變、增生減低、活躍或明顯活躍。特點(diǎn)是骨髓瘤細胞占10～90%，細胞體積大小不等，直徑15～30μm，卵圓形或圓形，胞漿豐富，呈深藍或亮藍色，可有空泡，核旁透明區不明顯。核圓形或橢圓形，偏于細胞一側，染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，含1～2個(gè)核仁，大而明顯。有時(shí)一細胞內可見(jiàn)2～3個(gè)細胞核.成熟紅細胞常呈錢(qián)串狀排列。在周?chē)笾校憩F為進(jìn)行性正常細胞、正常色素型貧血。在涂片中，紅細胞呈錢(qián)串狀。白細胞與血小板計數可正常或偏低，晚期表現為全血細胞減少。③對其他器官的浸潤。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身對脊神經(jīng)根的壓迫或對腦和脊髓的浸潤、可引起神經(jīng)痛，感覺(jué)異常，甚至癱瘓。由于瘤細胞在全身的浸潤，使肝、脾、淋巴結腫大，以肝大為多見(jiàn)。亦可侵及其他臟器，引起相應的臨床小組表現。因骨破壞和骨質(zhì)吸收，大量鈣入血，加之M蛋白與鈣結合使結合鈣增加，可致高鈣血癥和尿鈣增多。
與M蛋白有關(guān)的臨床表現 　 有以下各種表現：①尿蛋白，約40～70%骨髓瘤患者，尿中出現Ig的輕鏈，稱(chēng)之為本斯·瓊斯氏蛋白，系由于瘤細胞合成的Ig分子中輕鏈多于重鏈，輕鏈分子小，可自腎小球濾過(guò)而出現在尿中，輕鏈量少時(shí)不易檢出，以濃縮尿作電泳則陽(yáng)性率高。②血沉增速，第 小時(shí)增快至100mm以上。③出血傾向，血小板減少以及M蛋白引起的血流滯緩、血管壁損害、血小板與凝血因子功能的障礙，患者常有出血傾向，表治療現為粘膜滲血、皮膚紫癜，晚期可有內臟或顱內出血，造成嚴重后果。④腎功能衰竭，由于輕鏈在腎小管的沉積，高鈣血癥與高尿酸血癥使腎小管重吸收的功能遭受損害，瘤細胞對腎的浸潤等原因，國內慢性腎功能不全是本病顯著(zhù)的特征之一成為。病程晚期，尿毒癥可成為多種致死的原因。⑤易受感染，正常Ig含量的減低常導致等獎免疫功能障礙。患者常有反復感染，以肺部和尿路感染較為多見(jiàn)。⑥高粘滯度綜合征，大量單克隆Ig提高血液粘滯度，使血流遲緩，引起微循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜、腦、腎等器官尤易受到損傷，引起頭暈、視力障礙、手足麻木等癥狀，嚴重影響大腦功能時(shí)可導致昏迷。本綜合征多見(jiàn)于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血癥。⑦雷諾氏現象，部分患者的單克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷時(shí)球蛋白凝集沉淀，引起微循環(huán)障礙，出現手足紫紺、冰冷、麻木或疼痛等現象，遇熱后癥狀緩解。⑧淀粉樣變性，少數患者伴發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣物質(zhì)廣泛沉積于組織、器官和腫瘤中，引起周?chē)窠?jīng)、腎、心、肝、脾的病變 導致肝、脾腫大，關(guān)節疼痛，神經(jīng)功能異常等臨床表現。
1.骨痛 骨痛是本病的主要癥狀之一。疼痛程度輕重不一，早期常是輕度的、暫時(shí)的，隨著(zhù)病程進(jìn)展可以變?yōu)槌掷m而嚴重。疼痛劇烈或突然加劇，常提示發(fā)生了病理性骨折。據北京協(xié)和醫院125例MM首發(fā)癥狀分析，80例(64.0%)以骨痛為主訴，骨痛部位以腰骶部最常見(jiàn)(28.0%)，其次為胸肋骨(27.0%)，四肢長(cháng)骨較少(9.0%)，少數患者有肩關(guān)節或四肢關(guān)節痛。絕大多數(90%～93%)患者在全病程中都會(huì )有不同程度的骨痛癥狀，但確有少數患者始終無(wú)骨痛。
除骨痛、病理骨折外，還可出現骨骼腫物，瘤細胞自骨髓向外浸潤，侵及骨皮質(zhì)、骨膜及鄰近組織，形成腫塊。在多發(fā)性骨髓瘤，這種骨骼腫塊常為多發(fā)性，常見(jiàn)部位是胸肋骨、鎖骨、頭顱骨、鼻骨、下頜骨及其他部位。與孤立性漿細胞瘤不同的是，其病變不僅是多發(fā)的，而且骨髓早已受侵犯，并有大量單克隆免疫球蛋白的分泌。
2.貧血及出血傾向 貧血是本病另一常見(jiàn)臨床表現。據北京協(xié)和醫院125例分析，絕大多數(90%)患者都在病程中出現程度不一的貧血，其中部分(10.4%)患者是以貧血癥狀為主訴而就診。貧血程度不一，一般病程早期較輕、晚期較重，血紅蛋白可降到<50g/L。造成貧血的主要原因是骨髓中瘤細胞惡性增生、浸潤，排擠了造血組織，影響了造血功能。此外，腎功不全、反復感染、營(yíng)養不良等因素也會(huì )造成或加重貧血。
出血傾向在本病也不少見(jiàn)。北京協(xié)和醫院125例中8例是以出血為首發(fā)癥狀而就醫，而在病程中出現出血傾向者可達10%～25%。出血程度一般不嚴重，多表現為黏膜滲血和皮膚紫癜，常見(jiàn)部位為鼻腔、牙齦、皮膚，晚期可能發(fā)生內臟出血及顱內出血。導致出血的原因是血小板減少和凝血障礙。血小板減少是因骨髓造血功能受抑，凝血障礙則因大量單克隆免疫球蛋白覆蓋于血小板表面及凝血因子(纖維蛋白原，凝血酶原，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面，影響其功能，造成凝血障礙。免疫球蛋白異常增多使血液黏度增加，血流緩慢不暢，損害毛細血管，也可造成或加重出血。
3.反復感染 本病患者易發(fā)生感染，尤以肺炎球菌性肺炎多見(jiàn)，其次是泌尿系感染和敗血癥。病毒感染中以帶狀皰疹、周身性水痘為多見(jiàn)。北京協(xié)和醫院125例中以發(fā)熱、感染為主訴而就醫者18例(占14.4%)，其中多數系肺部感染。部分患者因反復發(fā)生肺炎住院，進(jìn)一步檢查方確診為MM并發(fā)肺炎。對晚期MM患者而言，感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B細胞——漿細胞的增生、分化、成熟受到抑制，正常多克隆免疫球蛋白生成減少，而異常單克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，致使機體免疫力減低，致病菌乘虛而入。此外，T細胞和B細胞數量及功能異常，以及化療藥物和腎上腺皮質(zhì)激素的應用，也增加了發(fā)生感染的機會(huì )。
4.腎臟損害 腎臟病變是本病比較常見(jiàn)而又具特征性的臨床表現。由于異常單克隆免疫球蛋白過(guò)量生成和重鏈與輕鏈的合成失去平衡，過(guò)多的輕鏈生成，相對分子質(zhì)量?jì)H有23000的輕鏈可自腎小球濾過(guò)，被腎小管重吸收，過(guò)多的輕鏈重吸收造成腎小管損害。此外，高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征、淀粉樣變性及腫瘤細胞浸潤，均可造成腎臟損害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、鏡下血尿，易被誤診為“腎炎”。最終發(fā)展為腎功能不全。腎功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多數情況下，腎功能衰竭是慢性、漸進(jìn)性的，但少數情況下可發(fā)生急性腎功能衰竭，主要誘因是高鈣血癥和脫水，若處理及時(shí)得當，這種急性腎功能衰竭還可逆轉。
5.高鈣血癥 血鈣升高是由于骨質(zhì)破壞使血鈣逸向血中、腎小管對鈣外分泌減少及單克隆免疫球蛋白與鈣結合的結果。高鈣血癥的發(fā)生率報告不一，歐美國家MM患者在診斷時(shí)高鈣血癥的發(fā)生率為10%～30%，當病情進(jìn)展時(shí)可達30%～60%。我國MM患者高鈣血癥的發(fā)生率約為16%，低于西方國家。高鈣血癥可引起頭痛、嘔吐、多尿、便秘，重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。鈣沉積在腎臟造成腎臟損害，重者可引起急性腎功能衰竭，威脅生命，故需緊急處理。
6.高黏滯綜合征 血中單克隆免疫球蛋白異常增多，一則包裹紅細胞，減低紅細胞表面負電荷之間的排斥力而導致紅細胞發(fā)生聚集，二則使血液黏度尤其血清黏度增加，血流不暢，造成微循環(huán)障礙，引起一系列臨床表現稱(chēng)為高黏滯綜合征。常見(jiàn)癥狀有頭暈、頭痛、眼花、視力障礙、肢體麻木、腎功能不全，嚴重影響腦血流循環(huán)時(shí)可導致意識障礙、癲癇樣發(fā)作，甚至昏迷。眼底檢查可見(jiàn)視網(wǎng)膜靜脈擴張呈結袋狀擴張似“香腸”，伴有滲血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影響其功能，加之血流滯緩損傷毛細血管壁，故常有出血傾向，尤以黏膜滲血(鼻腔、口腔、胃腸道黏膜)多見(jiàn)。在老年患者，血液黏度增加、貧血、血容量擴增可導致充血性心力衰竭發(fā)生。雷諾現象也可發(fā)生。
高黏滯綜合征的發(fā)生既與血中免疫球蛋白濃度有關(guān)，也與免疫球蛋白類(lèi)型有關(guān)。當血液黏度(血漿或血清黏度)超過(guò)正常3倍以上、血中單克隆免疫球蛋白濃度超過(guò)30g/L時(shí)，易發(fā)生高黏滯綜合征。在各種免疫球蛋白類(lèi)型中，IgM相對分子質(zhì)量大、形狀不對稱(chēng)，并有聚集傾向，故最易引起高黏滯綜合征。其次，IgA和IgG3易形成多聚體，故也較易引起高黏滯綜合征。
7.高尿酸血癥 血尿酸升高>327μmol/L者在MM常見(jiàn)。北京協(xié)和醫院MM 91例中，61例(67%)有高尿酸血癥。血尿酸升高是由于瘤細胞分解產(chǎn)生尿酸增多和腎臟排泄尿酸減少的結果。血尿酸升高雖然很少引起明顯臨床癥狀，但可造成腎臟損害，應予預防和處理。
8.神經(jīng)系統損害 瘤細胞浸潤、瘤塊壓迫、高鈣血癥、高黏滯綜合征、淀粉樣變性以及病理性骨折造成的機械性壓迫，均可成為引起神經(jīng)系統病變和癥狀的原因。神經(jīng)系統癥狀多種多樣，既可表現為周?chē)窠?jīng)病和神經(jīng)根綜合征，也可表現為中樞神經(jīng)系統癥狀。胸椎、腰椎的壓縮性病理性骨折可造成截癱。北京協(xié)和醫院125例中12例有神經(jīng)系統病變，周?chē)窠?jīng)病變3例、神經(jīng)根損害3例、顱內損害2例、脊髓受壓而致截癱4例。
9.淀粉樣變性 免疫球蛋白的輕鏈與多糖的復合物沉淀于組織器官中即是本病的淀粉樣變性。受累的組織器官常較廣泛，舌、腮腺、皮膚、心肌、胃腸道、周?chē)窠?jīng)、肝、脾、腎、腎上腺、肺等均可被累及，可引起舌肥大、腮腺腫大、皮膚腫塊或苔蘚病、心肌肥厚、心臟擴大、腹瀉或便秘、外周神經(jīng)病、肝脾腫大、腎功能不全，等等。淀粉樣變性的診斷依賴(lài)組織活檢病理學(xué)檢查，包括形態(tài)學(xué)、剛果紅染色及免疫熒光檢查。歐美國家報告淀粉樣變性在MM的發(fā)生率為10%～15%，而我國的發(fā)生率為1.6%～5.6%。由淀粉樣變性損害正中神經(jīng)引起的“腕管綜合征”(carpal tunnel syndrome)在西方國家多見(jiàn)，而國內尚未見(jiàn)有報告。
10.肝脾腫大及其他 瘤細胞浸潤、淀粉樣變性導致肝脾腫大。肝大見(jiàn)于半數以上患者，脾大見(jiàn)于約20%患者，一般為肝、脾輕度腫大。淋巴結一般不腫大。少數患者可有關(guān)節疼痛，甚至出現關(guān)節腫脹、類(lèi)風(fēng)濕樣結節，系骨關(guān)節發(fā)生淀粉樣變性的表現。皮膚損害如瘙癢、紅斑、壞疽樣膿皮病、多毛僅見(jiàn)于少數患者。個(gè)別患者有黃瘤病，據認為是單克隆免疫球蛋白與脂蛋白結合的結果。
診斷
診斷本病的主要依據有：血清蛋白電泳出現M蛋白峰;骨骼X射線(xiàn)檢查示多處溶骨性改變;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤細胞。若三項中有兩項陽(yáng)性，結合臨床表現，即可作出一項診斷。
多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現多種多樣，且多變異型，易與其他疾病混淆，誤診及漏診發(fā)生率較高。因此，制定多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準有重要的臨床意義。多發(fā)性骨髓瘤的診斷，需依據對患者的臨床癥狀、體征及有關(guān)實(shí)驗室檢查(重點(diǎn)是骨髓象、M成分和骨質(zhì)病變檢查)的結果綜合分析。當多發(fā)性骨髓瘤的診斷確定之后，為了制定正確的治療策略，還需進(jìn)一步明確多發(fā)性骨髓瘤的分型和臨床分期，并評估其預后因素。
世界衛生組織(WHO)于2001年組織有關(guān)專(zhuān)家在審閱、參考已有的各家多發(fā)性骨髓瘤診斷標準之后，制定了多發(fā)性骨髓瘤(MM)的診斷標準。
1.WHO診斷MM的標準
(1)診斷MM要求具有至少1項主要標準和1項次要標準，或者具有至少3項次要標準而且其中必須包括①項和②項。病人應有與診斷標準相關(guān)的疾病進(jìn)展性癥狀。
(2)主要標準：
①骨髓中漿細胞增多(>30%)。
②組織活檢證實(shí)有漿細胞瘤。
③M成分：血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。
(3)次要標準：
①骨髓中漿細胞增多(10%～30%)。
②M成分存在但水平低于上述水平。
③有溶骨性病變。
④正常免疫球蛋白減少50%以上：IgG<600mg/dl，IgA<100mg/dl，IgM<50mg/dl。
2.我國國內MM的診斷標準 我國的血液學(xué)家根據國內臨床研究結果并參照國外診斷標準而制定。
(1)骨髓中漿細胞>15%并有異常漿細胞(骨髓瘤細胞)或組織活檢證實(shí)為漿細胞瘤。
(2)血清中出現大量單克隆免疫球蛋白(M成分)：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿中單克隆免疫球蛋白輕鏈(本-周蛋白)>10g/24h。少數病例可出現雙克隆或三克隆性免疫球蛋白。
(3)無(wú)其他原因的溶骨性病變或廣泛性骨質(zhì)疏松。
符合上述3項或符合(1) (2)或(1) (3)項，即可診斷為MM。但是診斷IgM型MM時(shí)，除符合(1)項和(2)項外，尚需具備典型的MM臨床表現和多部位溶骨性病變。只具有(1)項和(3)項者屬不分泌型MM，需進(jìn)一步鑒別屬不合成型抑或合成而不分泌型。對僅有(1)和(2)項者(尤其骨髓中無(wú)原漿、幼漿細胞者)，須除外反應性漿細胞增多和意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)。
綜觀(guān)國內、國外制定的MM診斷標準，可以歸納為3個(gè)方面：①骨髓中漿細胞異常增生，必須強調不僅是漿細胞數量增多，而且必須有骨髓瘤細胞(原漿、幼漿細胞)出現。因為反應性漿細胞增多癥骨髓中漿細胞可能>10%而達到20%～30%,但不會(huì )出現骨髓瘤細胞。②血和尿中出現單克隆免疫球蛋白或其輕鏈且水平較高。③骨質(zhì)改變，即彌漫性骨質(zhì)疏松和多發(fā)性溶骨性病變。符合上述3方面的病變或符合第①+②項或第①+③項病變均可診斷為MM。
3.分型 應用血清蛋白電泳、免疫電泳、輕鏈定量方法，可確定骨髓瘤細胞是否分泌單克隆免疫球蛋白以及所分泌的單克隆免疫球蛋白的類(lèi)型。根據骨髓瘤細胞是否分泌和分泌的單克隆免疫球蛋白類(lèi)型的不同，可將多發(fā)性骨髓瘤分為下述8個(gè)類(lèi)型：
1)IgG型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈是γ鏈，輕鏈是κ鏈或λ鏈。IgG型是最常見(jiàn)的MM亞型，約占MM的50%左右。此型具有MM的典型臨床表現。此外，正常免疫球蛋白減少在此型尤為顯著(zhù)，繼發(fā)感染更為常見(jiàn)。
(2)IgA型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈是α鏈，輕鏈是κ鏈或λ鏈。IgA型約占MM的15%～20%。除具有MM的一般表現外，尚有骨髓瘤細胞呈火焰狀、IgA易聚集成多聚體而引起高黏滯血癥、易有高鈣血癥和高膽固醇血癥等特點(diǎn)。在血清蛋白電泳上，單克隆IgA所形成的M成分常處于α2區而非γ區。
(3)輕鏈型：其單克隆免疫球蛋白是單克隆κ鏈或單克隆λ鏈，而重鏈缺如。此型約占MM的15%～20%。由于輕鏈的分子量?jì)H23000，遠小于血清白蛋白(分子量69000)，故在血清蛋白電泳上不出現M成分，必須應用免疫電泳和輕鏈定量測定，方可發(fā)現患者血和尿中存在大量單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陽(yáng)性)。此型瘤細胞常分化較差，增殖迅速，骨骼破壞多見(jiàn)，腎功能損害較重。
(4)IgD型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈是δ鏈，輕鏈是κ鏈或λ鏈。國外報告此型僅占MM的1%～2%。但國內報告此型約占MM的8%～10%，并不少見(jiàn)。此型除具有MM的一般表現外。尚具有發(fā)病年齡相對較年輕、髓外浸潤、骨質(zhì)硬化病變相對多見(jiàn)等特點(diǎn)。
(5)IgM型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈是μ鏈，輕鏈是κ鏈或λ鏈。此型少見(jiàn)，僅占MM的1%左右。除具有MM的一般臨床表現外，因其分子量較大(分子量950000)且易形成五聚體而使血液黏滯性增高，故易發(fā)生高黏滯綜合征是其特點(diǎn)。
(6)IgE型：其單克隆免疫球蛋白的重鏈是δ鏈，輕鏈是κ鏈或λ鏈。此型罕見(jiàn)，至今國際上僅有數例報告，國內尚未見(jiàn)有報告。據國外報告，此型患者血清中單克隆IgE可高達45～60g/L，輕鏈多為λ鏈，溶骨性病變少見(jiàn)，但外周血中漿細胞增多，可呈現漿細胞白血病的征象。
(7)雙克隆或多克隆型：此型少見(jiàn)，僅占MM的1%以下。雙克隆常為單克隆IgM聯(lián)合單克隆IgG，或單克隆IgM聯(lián)合單克隆IgA，雙克隆免疫球蛋白的輕鏈多屬于同一類(lèi)型(κ或λ鏈)，偶為兩種輕鏈即κ鏈和λ鏈。雙克隆輕鏈型MM(即單克隆κ鏈聯(lián)合單克隆λ鏈)雖有病例報告，但屬罕見(jiàn)。多克隆(三克隆或四克隆)型MM罕見(jiàn)。雙克隆免疫球蛋白既可來(lái)自單一克隆漿(瘤)細胞的分泌，也可來(lái)自?xún)蓚€(gè)克隆漿(瘤)細胞的分泌。
(8)不分泌型：此型約占MM的1%。患者有骨髓中漿(瘤)細胞增生顯著(zhù)、骨痛、骨質(zhì)破壞、貧血、正常免疫球蛋白減少、易發(fā)生感染等MM的典型臨床表現。但血清中無(wú)M成分，尿中無(wú)單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陰性)，此型骨髓瘤可用免疫熒光法進(jìn)一步分為不合成型和不分泌型，前者的瘤細胞不合成免疫球蛋白，后者的瘤細胞雖有單克隆免疫球蛋白合成，但卻不能分泌出來(lái)。
因為MM的分型既和MM的臨床診斷有關(guān)，也和MM的治療及預后有關(guān)，故當確定MM診斷后，也應明確其分型。
4.臨床分期 臨床分期反映病程的早晚，而MM病程的早晚主要取決于患者體內骨髓瘤細胞的總數量(瘤負荷)。當瘤細胞數量有限時(shí)不引起臨床癥狀，患者可無(wú)察覺(jué)，稱(chēng)臨床前期。此期一般為1～2年，少數病例的臨床前期可長(cháng)達4～5年或更長(cháng)時(shí)間。當瘤細胞總數量≥1×1011時(shí)，開(kāi)始出現臨床癥狀。隨著(zhù)瘤細胞數量增加，病情逐漸加重。當瘤細胞數量增至相當大時(shí)將導致死亡。
瘤細胞數量的測定既可用直接測定法，也可用間接推算法。直接測定法是先用放射免疫法測出體內單克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用組織培養法測出單個(gè)瘤細胞的免疫球蛋白合成率，即可推算出患者體內的瘤細胞總數。此法雖直接、準確，但很難應用于臨床實(shí)踐。間接推算法是根據患者體內瘤細胞總數量與血清單克隆免疫球蛋白的水平、尿中單克隆輕鏈水平、血紅蛋白水平、骨質(zhì)破壞程度、血鈣水平密切相關(guān)，測定上述有關(guān)指標，即可間接推算出瘤細胞總數，判斷患者病期的早晚。此法簡(jiǎn)單、易行，故廣泛應用于臨床實(shí)踐。Durie和Salmon。根據間接推算法原則。于1975年提出了多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期標準，見(jiàn)表1。
臨床實(shí)踐證實(shí)，Durie和Salmon的分期標準有肯定的應用價(jià)值。據國外多中心對135名MM患者的研究結果，按Durie和Salmon分期標準劃分的Ⅰ期患者中位生存期為48個(gè)月，Ⅱ期為32個(gè)月，Ⅲ期為20個(gè)月。表明臨床分期與預后有關(guān)。
近年來(lái)的研究發(fā)現，血清β2-微球蛋白水平與瘤細胞量及預后有關(guān)。β2-微球蛋白是Ⅰ類(lèi)(ClassⅠ)主要組織相容性抗原(MHC)輕鏈的組成部分，骨髓瘤細胞也分泌β2-微球蛋白，因此，β2-微球蛋白水平與骨髓瘤細胞總量有關(guān)。由于β2-微球蛋白分子量(12000)小，主要由腎臟排出和重吸收，故依據β2-微球蛋白水平判斷體內腫瘤量時(shí)，應排除腎功能不全等因素。此外，近年來(lái)研究還發(fā)現骨質(zhì)破壞的有無(wú)和破壞程度與體內腫瘤量無(wú)顯著(zhù)相關(guān)性，故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多發(fā)性骨髓瘤腫瘤量分級標準(表2)。
此外，Bataille等根據β2-微球蛋白水平與體內腫瘤細胞量的關(guān)系密切，提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作為腫瘤量分級的更為簡(jiǎn)便的分期標準(表3)。
在上述分期標準中，Durie和Salmon分期標準在臨床實(shí)踐中應用最早、最廣，而且行之有效，故目前國內多采用Durie和Salmon分期標準，但應同時(shí)參考β2-微球蛋白水平作為分期標準。
5.診斷評析
(1)MM是原發(fā)于骨髓的惡性腫瘤，因此在骨髓中發(fā)現骨髓瘤細胞是診斷MM的基本必備條件。骨髓瘤細胞是惡變的漿細胞，在形態(tài)上不同于正常成熟的漿細胞，而與原始或幼稚漿細胞相似。骨髓中正常成熟漿細胞增多見(jiàn)于多種疾病(參見(jiàn)鑒別診斷)，但出現骨髓瘤細胞則僅見(jiàn)于MM。因此，不能僅僅依據骨髓中漿細胞增多作為診斷MM的依據，而必須找到骨髓瘤細胞方可作為診斷依據。
(2)單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈的出現是MM的特點(diǎn)之一，但并非MM所特有，因為其他疾病(參見(jiàn)鑒別診斷)也可伴有單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈。此外，MM的不分泌型在血清中不出現單克隆免疫球蛋白或其輕鏈。因此，單克隆免疫球蛋白或其輕鏈的出現是MM的重要特點(diǎn)和診斷依據，但不能僅僅依據此項確診或排除MM。
關(guān)于單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈的檢測，僅僅依賴(lài)血清蛋白電泳是不夠的。因為輕鏈分子量遠小于白蛋白，在血清蛋白電泳上泳動(dòng)速度快于白蛋白而逸出電泳膠外故不會(huì )出現“M”帶。IgD和IgE在血清中含量極少，即使血清中存在有增多的單克隆IgD或IgE，也難于在電泳膠上形成明顯的“M”帶。但若作血清免疫電泳以及血和尿輕鏈定量，就可檢測出血清中含量較少的單克隆IgD或IgE并可確定有無(wú)單克隆輕鏈的存在。此外，血清蛋白電泳不能鑒別單克隆免疫球蛋白的類(lèi)型，而免疫電泳可以明確單克隆免疫球蛋白和其輕鏈的類(lèi)型。因此，要確定有無(wú)單克隆免疫球蛋白或其輕鏈的存在，并明確其類(lèi)型，必須同時(shí)進(jìn)行血清蛋白電泳、免疫電泳、血和尿免疫球蛋白輕鏈定量3項檢查。應該指出，既往檢測尿中輕鏈的加熱法(尿本-周蛋白測定)因特異性和敏感性較差，已被尿輕鏈定量法取代。
(3)廣泛性骨質(zhì)疏松和(或)溶骨性病變是MM的另一重要特征，其中以顱骨穿孔樣溶骨病變和胸腰椎壓縮性骨折最具代表性。但骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)破壞也可見(jiàn)于其他疾病(參見(jiàn)鑒別診斷)，而且MM患者并非都具有上述典型骨質(zhì)改變。因此，不能僅僅根據有無(wú)廣泛性骨質(zhì)疏松和(或)溶骨性病變肯定或排除MM的診斷，而需結合有無(wú)其他2項診斷標準作出判斷。

多發(fā)性骨髓瘤是較易發(fā)生誤診的內科疾患之一。在臨床上常被誤診為“骨質(zhì)疏松”、“骨轉移癌”、“腰椎結核”、“腎病”、“復發(fā)性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在診斷時(shí)又需與反應性漿細胞增多癥、意義未明單克隆免疫球蛋白血癥、原發(fā)性巨球蛋白血癥、原發(fā)性系統性淀粉樣變性、伴發(fā)于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多、骨轉移癌、原發(fā)于骨的腫瘤、原發(fā)性腎病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等病鑒別。國內曾有報道2547例MM的臨床誤診率高達69%，可見(jiàn)MM的鑒別診斷是臨床醫師應該注意的重要問(wèn)題。
1.反應性漿細胞增多癥 因此，多種病原體(病毒、結核菌等)、抗原(藥物、腫瘤等)、機體免疫功能紊亂(舍格倫綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等)均可引起反應性漿細胞增多和免疫球蛋白水平增高，需與多發(fā)性骨髓瘤鑒別。鑒別要點(diǎn)如下：
(1)骨髓瘤中漿細胞增多有限：一般≥3%但<10%且均為正常成熟漿細胞，而MM骨髓漿細胞常>15%且有幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)出現。
(2)反應性漿細胞增多癥：所分泌的免疫球蛋白屬正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L)，而MM分泌的免疫球蛋白是單克隆性(即M成分)且水平升高顯著(zhù)(如IgG>30g/L)。
(3)反應性漿細胞增多癥本身不引起臨床癥狀：其臨床表現取決于原發(fā)病，故無(wú)貧血、骨痛、骨質(zhì)破壞、低白蛋白血癥、正常免疫球蛋白減少、高鈣血癥、高黏滯綜合征等MM的相關(guān)臨床表現。
(4)反應性漿細胞增多癥有其原發(fā)性疾病的臨床表現。
2.意義未明單克隆免疫球蛋白血癥MGUS MGUS和MM同為老年性疾患，且都有單克隆免疫球蛋白增多，兩者有相似之處，易于混淆。但是，MGUS不需治療，僅需隨診觀(guān)察，而MM為惡性腫瘤，應接受治療，且預后不良，故需注意兩者的鑒別(表4)。
應當強調，在符合MGUS診斷標準的患者中，有相當部分患者最終會(huì )發(fā)展為MM或其他惡性漿細胞病或B淋巴細胞惡性疾病。Kyle等報告，1960～1999年在Mayo臨床醫學(xué)中心診斷MGUS 1384例，長(cháng)期隨診10年后12%、隨診20年后20%、隨診30年后25%的MGUS將發(fā)展為MM或其他漿細胞疾病(巨球蛋白血癥、系統性淀粉樣變性)或B淋巴細胞惡性增殖性疾病(慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤)，即MGUS以每年1%的速度轉化為惡性疾病，其中主要是轉化為MM。Cesana等報告1104例MGUS，隨診中位時(shí)間65個(gè)月(12～239個(gè)月)，64例(5.8%)發(fā)展為MM，1例發(fā)展為髓外漿細胞瘤，12例發(fā)展為Waldenstr?m巨球蛋白血癥，6例發(fā)展為非霍奇金淋巴瘤，1例發(fā)展為慢性淋巴細胞白血病。Gregerson等報告丹麥的North Jutland在1978～1993年共診斷MGSU 1324例。其中97例(9.3%)最終發(fā)展為MM或其他惡性漿細胞病。
MGUS轉化為MM或其他惡性漿細胞病的機制尚未闡明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示，染色體13q-與MGUS轉化為MM有關(guān)，但Fouseca等的研究結果卻未發(fā)現13q-與MGUS轉化為MM有相關(guān)性。Loveras等認為染色體18單體(monosoml18)可能與MGUS轉化為MM有關(guān)，但尚未得到他人的研究證實(shí)。Ablaski等的研究表明，MGUS向MM轉化與HHV-8(human herpes virus-8)也無(wú)關(guān)系。
由于MGUS向MM轉化的機制未明，也沒(méi)有明確MGUS的預后因素，因此強調對MGUS患者的長(cháng)期隨診，定期檢查有關(guān)指標。若患者的PCLI有所增長(cháng)，M蛋白呈上升趨勢，骨髓中出現有核仁的漿細胞，或患者出現MM相關(guān)癥狀(貧血、骨痛等)，則應警惕MGUS在向MM轉化。
3.腎病 腎臟損害是MM的重要臨床表現之一。MM患者常有蛋白尿、鏡下血尿、低蛋白血癥、水腫以及腎功能不全、貧血等表現，易與“慢性腎小球腎炎”、“腎病綜合征”混淆，而被誤診。
鑒別腎臟疾病(腎炎、腎病等)與MM并不困難，關(guān)鍵在于臨床醫師能否想到MM的可能性。如果臨床醫師想到MM是引起腎臟損害的疾病之一并保持警惕，尤其遇到老年患者有腎臟損害的同時(shí)還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血(腎性貧血與腎功能不全程度平行)時(shí)，進(jìn)行有關(guān)MM檢查如骨髓穿刺和(或)骨髓活檢、蛋白電泳和(或)免疫電泳、骨X線(xiàn)檢查等，即可發(fā)現有無(wú)骨髓瘤細胞、M成分、溶骨性損害，而確定或排除MM。一般而言，當出現腎臟損害時(shí)，MM已不處于疾病早期，進(jìn)行上述檢查當可明確診斷而避免誤診。
4.原發(fā)性巨球蛋白血癥 此病的特點(diǎn)是血清中出現大量單克隆免疫球蛋白IgM，骨髓中有淋巴漿細胞樣細胞(lymphoplasmacytoid cell)增生、浸潤。與MM相似，均多發(fā)于老年人，血清中又都可有大量單克隆IgM，因此需與IgM型MM鑒別。對于是否存在IgM型MM，既往曾有爭論。目前認為的確存在IgM型MM，其與原發(fā)性巨球蛋白血癥的鑒別要點(diǎn)如下：
(1)原發(fā)性巨球蛋白血癥骨髓中是淋巴細胞樣漿細胞增生：該細胞形態(tài)類(lèi)似淋巴細胞多于類(lèi)似漿細胞，僅在少數情況下類(lèi)似漿細胞多于類(lèi)似淋巴細胞，但仍不同于幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)。MM骨髓中是漿細胞增生，且可見(jiàn)到骨髓瘤細胞(原始漿細胞、幼稚漿細胞、異型漿細胞)。
(2)多發(fā)性溶骨性病變常見(jiàn)于MM：原發(fā)性巨球蛋白血癥一般無(wú)溶骨性病變。
(3)高鈣血癥、腎功能不全多見(jiàn)于MM而少見(jiàn)于原發(fā)性巨球蛋白血癥。
5.原發(fā)性系統性淀粉樣變性 原發(fā)性系統性淀粉樣變性與MM同屬惡性漿細胞病范疇，MM可以伴發(fā)系統性淀粉樣變性，兩者在臨床表現上也有相似之處，但治療及預后卻有不同之處，故應鑒別。
但是，原發(fā)性系統性淀粉樣變性患者骨髓中無(wú)骨髓瘤細胞浸潤，骨骼無(wú)溶骨性病變。無(wú)高鈣血癥、高黏滯綜合征，是與輕鏈型MM的不同之處，進(jìn)行骨髓穿刺、骨骼X線(xiàn)檢查、有關(guān)血液生化檢查即可鑒別。應當強調，MM常并發(fā)系統性淀粉樣變性。當確診為MM后，其系統性淀粉樣變性是繼發(fā)性，而非原發(fā)性系統性淀粉樣變性。
6.重鏈病 臨床表現和實(shí)驗室檢查所見(jiàn)均依重鏈類(lèi)型不同而不同。重鏈病和MM的鑒別主要依賴(lài)免疫電泳發(fā)現血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在，而無(wú)單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑒別重鏈病和MM，前者血和尿中無(wú)而后者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。
7.伴發(fā)于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多 單克隆免疫球蛋白增多雖然是惡性漿細胞病的重要特征，但也可見(jiàn)于非漿細胞疾病。如：慢性感染(結核病、骨髓炎、巨細胞病毒感染、丙型肝炎、艾滋病)。自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征)、多發(fā)性肌炎、硬皮病、結節性動(dòng)脈周?chē)住⑻彀挴?，惡性血液病(急性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性疾患)，非惡性血液病(血管性血友病、純紅細胞再生障礙性貧血)，非血液系統惡性腫瘤(膽管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、血管肉瘤)，神經(jīng)系統疾病(周?chē)窠?jīng)病、POEMS綜合征、運動(dòng)神經(jīng)元病)，皮膚病(盤(pán)狀狼瘡、苔蘚黏液性水腫、壞疽性膿皮病、彌散型盤(pán)狀黃瘤病、周期性系統性毛細血管滲漏綜合征)，器官移植(腎移植、肝移植)以及其他疾病(膽道疾病、急性卟啉病、戈謝病、結節病、Paget骨炎等)。
鑒別要點(diǎn)如下：
(1)伴發(fā)于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增高水平有限：通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L，而MM的單克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平，且呈持續增高趨勢。
(2)伴發(fā)于非漿漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何臨床癥狀：其臨床表現完全取決于原發(fā)病。而MM則有由于單克隆免疫球蛋白增多引起的相關(guān)癥狀：高黏滯綜合征、腎臟損害、出血傾向等，骨痛、骨折、貧血、高鈣血癥、高尿酸血癥、繼發(fā)感染等。
(3)骨髓穿刺發(fā)現骨髓瘤細胞，X線(xiàn)檢查發(fā)現溶骨性病變，可資鑒別。
8.腰痛性疾病 多發(fā)性骨髓瘤常被誤診為“腰肌勞損”、“椎間盤(pán)突出”、“腰椎結核”、“骨質(zhì)疏松”等疾病。因為腰痛是多發(fā)性骨髓瘤的主要癥狀之一，常是患者求醫的主訴之一,可能選擇普通外科、骨科就診。若臨診醫生對多發(fā)性骨髓瘤無(wú)警惕性或認知不足，特別是腰椎X線(xiàn)檢查未顯示有腰椎壓縮性骨折病變時(shí)，容易發(fā)生漏診或誤診。應當強調，當老年患者以腰痛為主訴就診時(shí)，尤其腰痛呈持續性和活動(dòng)后加重、局部有壓痛、伴有貧血或血沉顯著(zhù)增快時(shí)，盡管X線(xiàn)檢查未見(jiàn)溶骨性病變或壓縮性骨折，也應進(jìn)行有關(guān)檢查(骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等)，排除或肯定多發(fā)性骨髓瘤的診斷。
9.骨轉移癌 肺癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤易發(fā)生骨轉移，引起骨痛、溶骨性病變、貧血等臨床表現，與多發(fā)性骨髓瘤有相似之處，需予以鑒別。
(1)多發(fā)性骨髓瘤血中有顯著(zhù)增多的單克隆免疫球蛋白(M成分)，而骨轉移癌一般血中無(wú)M成分。即使骨轉移癌偶伴發(fā)單克隆免疫球蛋白增多，其增高水平也有限。
(2)骨髓穿刺或活檢可見(jiàn)成堆轉移癌細胞：該細胞形態(tài)及分布與骨髓瘤細胞顯著(zhù)不同。免疫表型檢查可幫助鑒別，骨髓瘤細胞、漿細胞CD38、CDl38、CD56陽(yáng)性，而轉移癌(多為腺癌類(lèi)腫瘤，如上述)為AE1/AE3陽(yáng)性。
(3)骨轉移癌患者有其原發(fā)腫瘤的臨床表現，不同于多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現。
10.其他需與MM鑒別的疾病與其他侵犯骨骼疾病的鑒別 甲狀旁腺功能亢進(jìn)有高鈣血癥、骨關(guān)節疼痛、骨質(zhì)疏松、病理性骨折等與MM相似的臨床表現。鑒別要點(diǎn)：①甲狀旁腺功能亢進(jìn)的骨質(zhì)改變特點(diǎn)是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成，與MM的穿鑿樣溶骨性病變不同;②甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血和尿中無(wú)單克隆免疫球蛋白或其輕鏈，骨髓中無(wú)骨髓瘤細胞。