肝門(mén)空腸吻合術(shù)(Kasai術(shù))是治療膽道閉鎖(BiliaryAtresia，BA)的經(jīng)典術(shù)式，雖可延緩BA患兒肝臟纖維化進(jìn)展，但不可從根本上杜絕，多數患兒最終需要進(jìn)行肝移植[1]。OhyaY[2]等報道Kasai術(shù)后退黃良好的患兒可至學(xué)齡期甚至成年期進(jìn)行肝移植。膽管炎是Kasai術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率約40%~93%[3-4]，反復發(fā)作性膽管炎是導致Kasai術(shù)后預后不良的重要因素，甚至是引起死亡的重要原因。文獻報道若不能有效控制膽管炎，患兒常需在1歲以?xún)刃懈我浦瞇5]。但對于反復膽管炎發(fā)作中究竟選擇什么樣的時(shí)間點(diǎn)作為肝移植指征尚缺少依據。本研究總結本院隨訪(fǎng)超過(guò)5年的病例資料，對Kasai術(shù)后反復發(fā)作性膽管炎患兒的治療和中長(cháng)期隨訪(fǎng)進(jìn)行總結，現報道如下。

 

　　材料與方法

 

　　2002—2011年我們收治Kasai術(shù)后反復發(fā)作性膽管炎(發(fā)作間隔<4周，病程>4個(gè)月)患兒18例，其中男性10例，女性8例。均行Kasai手術(shù)。手術(shù)中位日齡73d(35~106d)。其中6例是外院手術(shù)后轉來(lái)。在本院的12例反復發(fā)作性膽管炎患兒占同期完成Kasai手術(shù)病例的3.3%(12/364)，術(shù)后出現膽管炎患兒的5.9%(12/205)。膽管炎診斷標準：迅速出現高熱，體溫超過(guò)38.5°，伴進(jìn)行性黃疸，無(wú)膽汁便及肝脾腫大，且無(wú)其它部位感染證據。治療前、中監測血常規、血生化及肝膽超聲。

 

　　二、抗感染治療

 

　　初發(fā)膽管炎選擇頭孢曲松或頭孢哌酮舒巴坦。當三代頭孢菌素無(wú)效時(shí)改用碳青霉烯類(lèi)抗生素(亞胺培南或美羅培南)。懷疑球菌感染則選擇萬(wàn)古霉素或利奈唑胺。抗生素使用24h體溫不降則認為無(wú)效。體溫超過(guò)39℃的患兒選擇血培養，對超聲檢查發(fā)現存在肝內膽管擴張的患兒，行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流做膽汁培養。如果培養陽(yáng)性則依據藥敏結果調整抗生素。可疑合并真菌感染且G實(shí)驗陽(yáng)性、或真菌培養陽(yáng)性者予聯(lián)合抗真菌藥物，如氟康唑等。以發(fā)熱、黃疸癥狀緩解，血常規、肝功能指標好轉，血培養陰性為治療好轉指標。

 

　　結果

 

　　本組膽管炎初發(fā)時(shí)間最早為術(shù)后3周，持續病程最長(cháng)15個(gè)月。除2例分別在膽管炎病程4個(gè)月和5個(gè)月后行移植手術(shù)外，其余16例均堅持抗感染治療。12例在抗感染治療6~15個(gè)月后癥狀消失。隨訪(fǎng)5~12年，10例仍自體肝存活，但均有肝硬化癥狀。2例因繼發(fā)腹水或消化道出血行肝移植。另外4例治療中出現肝內膽管擴張，行經(jīng)皮肝穿刺置管引流(PTBD)。引流后1例放棄治療死亡；2例引流后仍有無(wú)法控制的感染行肝臟移植手術(shù)后感染消退；1例行肝門(mén)部再吻合后仍存在膽管炎反復發(fā)作，但經(jīng)抗感染治療15個(gè)月后癥狀緩解。自體肝生存至今6年。

 

　　二、膽管炎治療結果結果

 

　　初始膽管炎發(fā)作選擇頭孢曲松/頭孢哌酮抗感染。除1例早期(3個(gè)月)行肝臟移植外，所有患兒在膽管炎發(fā)作3~6次后呈現對頭孢菌素耐藥而改用亞胺培南/美羅培南治療。8例(8/17，47%)在治療6~11個(gè)月中對碳青霉烯類(lèi)抗生素始終敏感，9例(9/17，53%)需改用哌拉西林他唑巴坦、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、夫西地酸等藥物治療。本組早期的6例曾嘗試在感染恢復期預防性使用口服抗生素，羥氨芐青霉素和頭孢克洛每2周更換、3例加用利奈唑胺。臨床發(fā)現無(wú)法改善反復感染癥狀。此后12例不再預防性使用上述口服抗生素，以免增加耐藥的風(fēng)險。后期有2例在病程超過(guò)12個(gè)月后改用口服左氧氟沙星(經(jīng)醫院藥事倫理委員會(huì )批準)3個(gè)月后感染控制。所有患兒對選擇的抗生素敏感時(shí)均表現為在用藥24h后熱退。故在中后期治療中如用藥24h后體溫不退即更換抗生素。血培養共38例次，其中陽(yáng)性4例次(10.5%)。在PTBD置管的4例患兒膽汁培養共7例次，陽(yáng)性率100%。

 

 

　　膽管炎是膽道閉鎖Kasai術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，很多研究認為膽管炎是影響患兒遠期自體肝存活時(shí)間的重要因素[6]。反復發(fā)作的膽管炎是肝移植術(shù)的指征。但合并膽管炎的患兒何時(shí)應完成移植手術(shù)尚缺少依據。ArnonR[7]等總結1818例因膽道閉鎖術(shù)后膽汁引流不暢出現肝硬化和反復發(fā)作膽管炎進(jìn)行肝移植的病例，結果提示2歲前(包括嬰兒期)進(jìn)行肝移植的患兒較2歲后進(jìn)行肝移植的患兒有較高的死亡率。膽道閉鎖術(shù)后，自體肝生存時(shí)間越長(cháng)，移植的成功率越高。從本組資料看，盡管膽管炎反復發(fā)作時(shí)治療時(shí)間長(cháng)，抗生素選擇困難，但在膽管炎控制后患兒仍能依靠自體肝獲得較長(cháng)的生存時(shí)間。NgVL的回顧性分析和我們之前的報道都支持該觀(guān)點(diǎn)[8-9]。但當出現肝內膽管擴張時(shí)，即使在膽道獲得引流時(shí)，患兒感染常不易控制而需要考慮移植[10-12]。

 

　　Kasai術(shù)后膽管炎的病因尚不明確，目前主要觀(guān)點(diǎn)有術(shù)后膽汁引流不暢、食物反流、手術(shù)方式、肝硬化進(jìn)行性加重、腸道微生物遷移、空腸膽支蠕動(dòng)障礙、自身免疫損傷等，并認為這些因素之間并不孤立，而是相互協(xié)同。盡管病因較多，但術(shù)后無(wú)菌的膽道直接暴露于腸道系統，故其發(fā)病環(huán)節離不開(kāi)腸道生物群。大量病原學(xué)研究表明，膽管炎的致病原包括革蘭氏陰性桿菌，如銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等。隨著(zhù)病程的延長(cháng)，腸球菌及真菌亦可成為感染源。這與我們之前的報道類(lèi)似[10]。近年來(lái)血清細菌DNA快速檢測亦證實(shí)Kasai術(shù)后膽管炎患兒細菌譜與腸道類(lèi)似[13]。此外，雖針對諸多病因有多種治療方法，但合理抗感染仍為治療的關(guān)鍵。對于Kasai術(shù)后反復發(fā)作膽管炎患兒，其血培養陽(yáng)性率較低[8，14]。本組中僅10.5%。膽汁培養陽(yáng)性率雖高，但對于無(wú)肝內膽管擴張的患兒難以獲取膽汁標本，故針對膽管炎的抗感染治療，更多時(shí)候依賴(lài)于經(jīng)驗性用藥。從我們的經(jīng)驗看，體溫消退是判斷抗生素是否起效的簡(jiǎn)單且可靠的指標。一旦抗生素有效，體溫都可在24h內消退。所以我們在后期治療中都采用抗生素治療24h后發(fā)熱仍持續則更換的方法，盡可能縮短因為抗生素敏感性低而導致感染持續的時(shí)間。這可能與膽道感染相對于腸道細菌感染或膿毒癥而言更為局限，易于控制有關(guān)。

 

　　綜上所述，對于Kasai術(shù)后反復發(fā)作的膽管炎，盡管病情遷延，積極有效的抗感染治療依然能夠獲得有效控制，從而延長(cháng)自體肝生存時(shí)間。合并肝內膽管擴張時(shí)提示預后不良，需要考慮肝移植。