輸血相關(guān)壞死性小腸結腸炎！

　　新生兒壞死性小腸結腸炎（neonatalnecrotizingenterocolitis，NEC）是一種腸黏膜或腸壁壞死的急性胃腸道疾病。在美國，極低出生體重兒發(fā)生NEC的發(fā)病率為7％～13％，病死率15％～30％，約有一半的NEC患兒需要手術(shù)治療，接受手術(shù)的患兒中有30％～50％死亡。NEC的病因復雜，早在1987年，McGrady等就提出NEC與輸血之間存在一定的關(guān)系，10年后，Bednarek等發(fā)現NICU中極低出生體重兒（verylowbirthweightinfants，VLBWI）多次輸血與NEC的發(fā)生有顯著(zhù)關(guān)系。近年來(lái)，研究人員對輸血后出現NEC的病例進(jìn)行系統的研究分析，提出了輸血相關(guān)壞死性小腸結腸炎（transfusion-relatednecrotizingenterocolitis，TR-NEC）的概念。

　　一、輸血與NEC的關(guān)系

　　在醫院內輸血的患者中新生兒占據一定比例，其中早產(chǎn)兒輸血更為常見(jiàn)。超過(guò)半數的極低出生體重兒在住院期間會(huì )接受一次或多次紅細胞輸血。最新研究報告表明，TR-NEC的發(fā)生率為20％～35％，極低出生體重兒高達25％～35％，而且TR-NEC患兒比NEC患兒需要手術(shù)的可能性更高。

　　1．輸血可能導致NEC的發(fā)病率升高通常認為紅細胞輸血可以為新生兒提供更多氧氣，并增加少量體重。但是Valieva等在2009年時(shí)報道輸血不但不能增加患兒的體重，反而會(huì )增加其對氧的需求和呼吸道支持，使NEC患病率增高。回顧分析NEC患兒的病史時(shí)發(fā)現，大多數患兒在臨床癥狀出現前的1～2d有輸血史，有至少3個(gè)研究證實(shí)了NEC與輸血之間有關(guān)聯(lián)。McGrady等報道了20例NEC的發(fā)生與輸血有關(guān)。Mally等指出17例NEC患兒中有6例在癥狀出現前的48h內有輸血史。Christensen等對118例Ⅲ期NEC研究后發(fā)現38％的患兒在癥狀出現前（18±12）h內接受過(guò)輸血。Josephson等對孕期情況、出生體重、孕周、動(dòng)脈導管未閉、顱內出血、體重、年齡、出生時(shí)及NEC發(fā)生時(shí)的紅細胞壓積、臨床癥狀等進(jìn)行了詳細分析，發(fā)現有輸血史的患兒中NEC及非NEC病例數沒(méi)有明顯差別，但是輸血確實(shí)會(huì )增加生后＞4周新生兒的NEC發(fā)病率。

　　2．輸血是導致NEC發(fā)生的獨立因素為了研究TR-NEC，Stritzke等對927例NEC患兒和2781例非NEC患兒進(jìn)行了分組及對比，在控制了體重、孕周等影響因素后發(fā)現，NEC的診斷時(shí)間約在生后11～17d，而TR-NEC多為23～37d。年齡越小、體重越輕、疾病嚴重程度評分越高的患兒更容易發(fā)生TR-NEC，但是TR-NEC的發(fā)病率和病死率與NEC沒(méi)有顯著(zhù)差異。NEC發(fā)生前48h內的輸血史可能是NEC的一項危險因素，這與此前類(lèi)似研究的結論是一致的。但目前的研究結果還不能確定輸血是NEC發(fā)生的獨立危險因素。NEC的發(fā)生有許多影響因素，我們還需要更多的病例，設立不同的對照組及實(shí)驗組，良好地控制其他影響因素來(lái)證明這一觀(guān)點(diǎn)。

　　3．TR-NEC與輸血次數及輸血量的關(guān)系多次輸血的危險包括接受多個(gè)獻血者的血液成分、病毒感染、接觸血液制品中的防腐劑、鐵超負荷和容量超負荷。目前TR-NEC的研究主要集中在患兒是否有輸血史以及有輸血史的患兒與無(wú)輸血史患兒的對比。現在尚無(wú)關(guān)于TR-NEC的發(fā)病與輸血次數及輸血量關(guān)系的相關(guān)報道。TR-NEC是否與輸血量相關(guān)還需進(jìn)一步研究。

　　二、TR-NEC的發(fā)病機制

　　TR-NEC的發(fā)病機制目前尚未明確。多數學(xué)者提出了與輸血后急性肺損傷（transfusion-relatedacutelunginjury，TR-ALL）相似的免疫機制的假說(shuō)。目前解釋TR-ALL發(fā)病機制的理論被廣泛接受的是“二次打擊”模型。這個(gè)模型設定“首次打擊”是指受血者體內的血管內皮活化，趨化因子釋放，內皮細胞黏附分子增加，中性粒細胞激活；隨之而來(lái)的是由血液制品內累積的白細胞或中性粒細胞抗體、具有生物活性的脂類(lèi)、細胞因子等引起的“二次打擊”。促使中性粒細胞和補體級聯(lián)反應激活，中性粒細胞募集，血管內皮損傷，導致毛細血管壁滲漏和肺損傷。

　　腸道組織作為人體最大的免疫器官，由于富含白細胞和中性粒細胞，新生兒腸黏膜在第一次接觸了腸道菌群或營(yíng)養抗原后，就會(huì )出現強烈的免疫反應，炎癥介質(zhì)釋放后，會(huì )嚴重損傷腸道血流灌注。與TR-ALL類(lèi)似，這種由激活的中性粒細胞從Thl型轉向Th2型產(chǎn)生的免疫轉換，為低體重出生兒腸道損傷機制提供了可信的解釋。通過(guò)對已知研究的總結，Sokolovic與Pastores認為用肺損傷的發(fā)病機制解釋腸道損傷是合理的。

　　三、與TR-NEC發(fā)病機制相關(guān)的危險因素

　　1．貧血貧血是導致輸血的主要原因。動(dòng)物模型的研究表明，貧血可以減少內臟灌注，血液攜氧能力水平低于正常需求，使內臟器官代償性增加氧氣消耗，增加組織無(wú)氧代謝和代謝產(chǎn)物如乳酸的累積。組織缺氧引起細胞內ATP供不應求時(shí)，需要通過(guò)無(wú)氧代謝包括糖酵解、肌酸激酶反應和腺苷酸激酶反應來(lái)提供部分ATP，最終可能導致細胞功能障礙甚至死亡。腸血管阻力的變化在從胎兒到早期新生兒的過(guò)渡期中迅速變化，貧血可能影響腸道血液的流動(dòng)，削弱這種正常的過(guò)渡，造成缺血性腸黏膜損傷后發(fā)展成NEC。因此，貧血可能是TR-NEC的危險因素。

　　臨床研究表明，有輸血史的NEC患兒，多數情況下是因為血紅蛋白或紅細胞計數下降達到輸血標準才接受輸血。早產(chǎn)兒貧血可表現為心動(dòng)過(guò)速、喂養耐受和易激惹等。當貧血患兒表現出這些非特異性NEC癥狀時(shí)，會(huì )通過(guò)輸血來(lái)糾正貧血。而當出現NEC癥狀后，我們就容易認為是輸血引起的。Singh發(fā)現，嚴重貧血的VLBWI通常伴有其他的病理狀態(tài)。紅細胞輸血也不是唯一的治療方式，把輸血作為一種單因素分析是很困難的，但是現有的數據仍然能夠提示我們96h內出現低紅細胞壓積是NEC的危險因素。

　　2．血液制品存儲方式由于防腐劑的使用，血液制品保存期限最長(cháng)為42d。存儲的血液制品會(huì )出現紅細胞脆性增加、紅細胞黏附及聚集增多、輸血引起血栓形成、一氧化氮（nitricoxide，NO）缺乏等情況。輸注血液制品會(huì )增加血液黏度，并可能致腸道缺血、表皮生長(cháng)因子水平降低。理論上，紅細胞輸血應該增加組織的氧氣交換，實(shí)際是紅細胞內NO水平在存儲期間耗盡后會(huì )嚴重影響缺氧血管的擴張。因為微循環(huán)中紅細胞內的NO消耗，受損血管舒張暫時(shí)降低腸道微血管系統的灌注，輸血可能引發(fā)NO下降導致血管收縮和缺血損害。供體血液中的抗體（如HLA、中性粒細胞抗原）、具有生物活性的脂類(lèi)、游離血紅蛋白、紅細胞膜碎片、細胞因子等生物反應介質(zhì)可以激活中性粒細胞，進(jìn)而參與免疫反應。

　　3．新生兒喂養及腸道管理輸血時(shí)，新生兒腸道管理對TR-NEC的預防有重要意義。腸道喂養產(chǎn)生的代謝需要更多的氧供；另一方面，腸道喂養介導細菌進(jìn)入腸腔，腸道細菌定植可使炎癥反應被觸發(fā)并增強，腸腔內細菌發(fā)酵產(chǎn)生氣體會(huì )引起腹脹、減緩血液流動(dòng)，導致早產(chǎn)兒腸道功能障礙。有學(xué)者采用多普勒檢查發(fā)現輸血后的早產(chǎn)兒在進(jìn)食后腸系膜上動(dòng)脈血流減少。El-Dib等研究顯示輸血時(shí)暫停喂養使NEC的發(fā)生率從5.3％下降至1.3％。然而有學(xué)者提出了相反的觀(guān)點(diǎn)，他們發(fā)現輸血時(shí)給予腸道喂養可以降低NEC發(fā)病率，不過(guò)他們沒(méi)有給出TR-NEC的具體發(fā)生率。

　　Wan-Hune等在對49例NEC患兒及97例非NEC患兒的研究中發(fā)現，在排除包括性別、年齡及疾病嚴重程度等影響因子后，TR-NEC比值比為2.97（95％可信區間1.46～6.05，P=0.003），輸血前48h內有喂養行為的比值比為2.76（1.00～7.64，P=0.05）。與沒(méi)有輸血史及喂養史的NEC患兒相比，輸血合并喂養的比值比為8.68（2.45～30.8，P=0.001），只有輸血的比值比為2.85（1.24～6.55，P=0.013）。由此，輸血前48h內有喂養史的嬰兒的NEC發(fā)生率是無(wú)喂養和輸血史的嬰兒的8倍，是只有喂養史的嬰兒的3倍。更多的研究表明輸血時(shí)暫停腸道喂養是一種安全可信的生理干預。

　　四、近紅外光譜檢查用于TR-NEC的監測及診斷

　　近紅外光譜檢查（nearinfraredspectroscopy，NIRS）于1977年首次推出，是一種用于精確測量組織氧合的無(wú)創(chuàng )檢測方法，可測量組織中局部氧飽和度（regionaloxygensaturation，rSO2）。NIRS通過(guò)傳感器檢測人體的不同區域，可以同時(shí)檢測不同部位組織的rSO2，反映器官灌注情況。有研究利用NIRS觀(guān)察輸血期間和輸血后12h內腸系膜氧合情況，發(fā)現輸血期間腸系膜氧合有短暫改善，但在輸血12h后下降。Matin等比較了TR-NEC患兒與4例孕周相似的輸血后未發(fā)生NEC的患兒的腸系膜氧合情況，發(fā)現TR-NEC組的腸系膜rSO2為41.5±19.4，非NEC組為32.9±15.6，推測TR-NEC患兒rSO2的減少可能與缺血再灌注損傷相關(guān)。

　　腸系膜組織的氧合水平突然降低是TR-NEC發(fā)生的危險因素，與普通的rSO2檢測相比，NIRS能更早更直接地監測組織氧合情況，能及時(shí)提示組織缺氧，避免器官缺血，對于預測和防止TR-NEC發(fā)生是一種有效的診斷工具。

　　目前的研究表明，雖然TR-NEC在NEC中只占少部分，發(fā)病機制尚不清楚，預防措施也多為推測得出的結果，但應當考慮將TR-NEC作為NEC的一種亞型。關(guān)于輸血與NEC的關(guān)系還需要大量研究，進(jìn)一步評價(jià)兩者之間的關(guān)系、臨床特征、轉歸等。通過(guò)對其研究及深入了解，有望逐漸降低TR-NEC的發(fā)病率。