嬰兒痙攣癥發(fā)病機制的各種假說(shuō)！

　　嬰兒痙攣癥(infantilespasm，IS)，也稱(chēng)作West綜合征，是兒童期一種典型的災難性癲癇綜合征。典型特征是點(diǎn)頭抱團樣痙攣發(fā)作、腦電圖高峰失節律以及精神、運動(dòng)發(fā)育落后。該病起病年齡在嬰兒期，通常在4～7個(gè)月之間．此時(shí)患兒可以發(fā)育正常或已經(jīng)發(fā)育落后。嬰兒痙攣癥的病因不定，分為癥狀性和隱源性，其中癥狀性病例占60％～85％，隱源性少見(jiàn)。目前，已知有200多種病因可致嬰兒痙攣癥，包括圍產(chǎn)期腦損傷、先天性腦發(fā)育異常、腦外傷、顱內出血、結節性硬化癥、Down綜合征、遺傳代謝病、基因突變、染色體畸形等，甚至先天性巨細胞病毒、風(fēng)疹病毒感染等也可引起本病。病因的多變性導致各種關(guān)于本病發(fā)病機制的假說(shuō)總不能完全解釋該病的所有特征：如很多因素都可并發(fā)嬰兒痙攣癥，但沒(méi)有一種與其有絕對的因果關(guān)系：治療后病情變化不一致、療效不確定。

　　一、產(chǎn)前應激暴露假說(shuō)(鄒氏假說(shuō))

　　有研究認為，導致嬰兒痙攣癥發(fā)病的各種病因均可在母孕期不良應激的促發(fā)下，通過(guò)“共同興奮通路”激活腦內內在的應激系統。使腦內應激相關(guān)的神經(jīng)肽，如邊緣系統和驚厥易感腦區的促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（corticotrophinreleasinghormone，CRH)過(guò)度合成和釋放，腦區內CRH水平增高可引起發(fā)育中的動(dòng)物出現嚴重的驚厥發(fā)作及神經(jīng)元的損傷．從而引發(fā)嬰兒痙攣癥。國內尚寧秀等采用流行病學(xué)的方法調查了人類(lèi)母親產(chǎn)前應激與嬰兒痙攣癥發(fā)生的關(guān)系，通過(guò)孕婦生活事件量表發(fā)現同其他癲癇組（陽(yáng)性對照)和正常對照組相比，嬰兒痙攣癥組的母親產(chǎn)前不良應激水平更高，提示嬰兒痙攣癥的發(fā)病率隨著(zhù)母親產(chǎn)前應激水平的提高而增加。

　　二、下丘腦—垂體—腎上腺軸功能失調

　　下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA)軸功能失調假說(shuō)(或者CRH過(guò)度增高假說(shuō))是目前關(guān)于嬰兒痙攣癥發(fā)病機制研究的較為深入的理論。有研究證明，嬰兒痙攣癥患者神經(jīng)肽代謝存在異常，其腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)和皮質(zhì)醇的濃度是下降的。另一方面，盡管大部分嬰兒痙攣癥患兒對除氨己烯酸以外的常規抗癲癇藥物不起作用，但50％～88％的患兒對ACTH或糖皮質(zhì)激素治療有效。其作用機制推測是通過(guò)負反饋抑制CRH過(guò)度產(chǎn)生和釋放而控制驚厥發(fā)作。因此，HPA軸功能失調可能在嬰兒痙攣癥發(fā)病機制中起到重要作用。1991年，Baram等通過(guò)建立CRH大鼠模型進(jìn)一步確證了HPA軸功能失調假說(shuō)，他們在生后5～10d的大鼠側腦室注射CRH，誘導出節律性的咀嚼和舔舐動(dòng)作、肢體抽搐和“游泳樣”驚厥，癥狀在幾分鐘內爆發(fā)并持續幾小時(shí)。這表明CRH是強烈的致痙攣劑，其過(guò)度釋放可能是各種病因導致的嬰兒痙攣癥的最終共同通路。

　　三、不同步性發(fā)育理論

　　Frost等提出的不同步性發(fā)育理論認為，嬰兒痙攣癥不是單一的某種腦損傷或某種生化通路的異常引起的，而是腦發(fā)育成熟進(jìn)程受損所引起的一種特殊的腦功能障礙。具體地說(shuō)。一個(gè)或若干腦組織的發(fā)育進(jìn)程與腦組織整體的發(fā)育進(jìn)程不同步是嬰兒痙攣癥的主要發(fā)病機制。腦組織的發(fā)育在1歲以?xún)容^活躍，因此，嬰兒痙攣癥的腦功能障礙很可能源于腦組織的成熟度不均衡，導致腦組織中的各個(gè)系統無(wú)法像在正常情況下一樣相互作用。此假說(shuō)認為腦功能障礙可繼發(fā)于多種誘發(fā)因素(例如神經(jīng)元、髓鞘形成，突觸發(fā)生，細胞凋亡及神經(jīng)遞質(zhì)異常)，也可繼發(fā)于各種解剖學(xué)或生化異常。這與大家所觀(guān)察到的嬰兒痙攣癥的病因的多樣性是一致的。

　　四、NMDA假說(shuō)

　　NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，分子結構復雜，藥理學(xué)性質(zhì)獨特，不僅在神經(jīng)系統發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的生理作用，如調節神經(jīng)元的存活，樹(shù)突、軸突結構發(fā)育及參與突觸可塑性的形成等，而且對神經(jīng)元回路的形成亦起著(zhù)關(guān)鍵的作用。Mares等在1992年首次通過(guò)腹腔注射N(xiāo)MDA在生后7～25d的發(fā)育期大鼠誘導出癲癇樣發(fā)作，發(fā)作最初模式是屈曲痙攣(前弓反張)，后來(lái)演變?yōu)槿嫘詮娭币魂嚁伆l(fā)作。大鼠日齡越小，NMDA的致驚厥作用越敏感，NMDA誘導的急性驚厥發(fā)作期腦電圖表現為全面電衰減，而發(fā)作間期腦電圖沒(méi)有出現高峰失節律剛。

　　五、5-羥色胺假說(shuō)

　　嬰兒痙攣癥最早的神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)來(lái)自于發(fā)現嬰兒痙攣癥患兒腦脊液5-羥吲哚乙酸水平減低，而5-羥吲哚乙酸是5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)的主要代謝產(chǎn)物。Chugani及其同事用α-甲基色氨酸正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)對伴有嬰兒痙攣癥的結節性硬化患兒進(jìn)行核素掃描，發(fā)現PET能夠區分結節性硬化癥的致癇和非致癇結節，致癇結節AMT攝入增加，而α-甲基色氨酸是5-羥色胺合成的前體物質(zhì)。癥狀性嬰兒痙攣癥患者由于瘢痕、灰質(zhì)異位、腦發(fā)育不良等形成大腦致癇灶的異常激活，使腦干內5-HT能神經(jīng)元通道活性亢進(jìn)，5-HT能纖維有著(zhù)廣泛的上行和下行投射，雙側腦干一紋狀體的投射激活紋狀體，下行投射到脊髓，進(jìn)而導致痙攣發(fā)作。

　　六、腦干功能障礙

　　腦干(延髓、腦橋、中腦)內存在著(zhù)控制運動(dòng)的基本神經(jīng)機制，它是一個(gè)“信息傳遞站”，上位腦干內的運動(dòng)中樞可以通過(guò)與下位腦干和脊髓的聯(lián)系而使機體產(chǎn)生有目的的行動(dòng)。Hayashi報道，在許多不同病因的嬰兒痙攣癥尸檢腦標本中發(fā)現腦干被蓋體積縮小或中央被蓋束膠質(zhì)增生，而且腦干酪氨酸羥化酶、蛋氨酸腦啡肽及小白蛋白表達減低，認為腦干損害導致嬰兒痙攣癥發(fā)生。國內學(xué)者陳世唆等成功地應用腦于昕覺(jué)誘發(fā)響應的相關(guān)維數去定量表征腦干神經(jīng)信息傳遞的不同功能狀態(tài)。結果發(fā)現，嬰兒痙攣癥患兒存在著(zhù)嚴重的腦干神經(jīng)信息傳遞障礙，從而證實(shí)了腦于是嬰兒痙攣癥發(fā)病責任結構的假說(shuō)。他們提出通過(guò)無(wú)創(chuàng )刺激腦干中存在神經(jīng)信息傳遞障礙的神經(jīng)元區，以“打通”受阻神經(jīng)傳遞通路，可能是治療嬰兒痙攣癥的新途徑。

　　a.軸位和矢狀T1加權圖像顯示沒(méi)有無(wú)腦回畸形，但腦萎縮，白質(zhì)異常信號，萎縮后胼胝體（箭頭）和斜頭畸形；b.軸向和矢狀T2加權圖像顯示正常的腦回的格局和胼胝體發(fā)育不全（箭頭）。

　　七、大腦皮層-皮層下交互作用

　　嬰兒痙攣癥患者腦皮質(zhì)中存在MRI無(wú)法發(fā)現的局部代謝異常病灶，大多數嬰兒痙攣癥患者豆狀核有代謝活性增高灶，一些患者的腦干區域也同樣存在代謝活性增高灶。Hamano等應用單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT）研究發(fā)現嬰兒痙攣癥的發(fā)生與腦血流異常有關(guān)，指出海馬和豆狀核區低灌注狀態(tài)與大腦皮質(zhì)短暫腦功能障礙關(guān)系密切。皮層發(fā)育不良是隱源性嬰兒痙攣癥最常見(jiàn)的病因，患者腦磁共振成像(MRI)往往是正常的，而腦功能正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positronemissiontomography，PET）檢查可能會(huì )發(fā)現皮層和皮層下存在異常代謝病灶，且多呈多灶性、非對稱(chēng)性腦灰質(zhì)信號異常，手術(shù)切除病灶后痙攣發(fā)作可獲得緩解。

　　八、免疫系統功能失調

　　免疫系統缺陷亦可能參與嬰兒痙攣癥的發(fā)病。嬰兒痙攣癥患者血清中存在針對腦組織的自身抗體，且抗腦組織抗體陽(yáng)性率及滴度明顯增加，提示嬰兒痙攣癥患兒存在自身免疫功能失調。血腦屏障損傷是某些嬰兒痙攣癥患者的病理學(xué)基礎，自身的腦組織抗原可進(jìn)入血液，通過(guò)激活免疫系統而產(chǎn)生抗自身腦組織抗體，特異性抗腦組織抗體與腦細胞表面靶抗原發(fā)生特異性抗原-抗體反應，引發(fā)腦組織免疫損傷，導致大腦皮質(zhì)致癇灶異常放電，誘發(fā)體軸屈型或伸直型強直性痙攣發(fā)作。Ohya等發(fā)現嬰兒痙攣癥患者經(jīng)ACTH治療后，淋巴細胞計數及CD4+T淋巴細胞計數顯著(zhù)下降，但沒(méi)有改變體內免疫球蛋白的水平，提示自身免疫機制在嬰兒痙攣癥發(fā)病中的重要作用。鄒麗萍等發(fā)現，母鼠IgG能減輕NMDA誘導驚厥子鼠的驚厥嚴重程度，并增加子鼠皮層ACTH免疫反應細胞的數量，提示保護性母親IgG的缺乏可能嬰兒痙攣癥的發(fā)病因素。

　　九、基因變異

　　遺傳學(xué)研究發(fā)現嬰兒痙攣癥具有一定的遺傳傾向，新致病基因的發(fā)現為認識和治療嬰兒痙攣癥提供了新方法。無(wú)芒相關(guān)同源基因(aristalessrelatedhomeoboxgene，ARX)定位于Xp21.3-p22.1，大多數X連鎖嬰兒痙攣癥（X-linkedinfantilespasms，ISSX)攜帶突變的ARX。絲氨酸／蘇氨酸激酶9（serine／threoninekinases，STK9）基因位于A(yíng)RX遠端的Xp22.3區域，在正常女性體細胞中屬于X染色體連鎖失活，STK9可能是ISSX于X染色體上的第二個(gè)致病基因。腦細胞膜離子通道障礙或基因突變，例如電壓依賴(lài)性鈉通道α1亞基基因突變和鈣敏感性鉀離子通道β亞基基因缺失可使腦組織去極化，興奮性增高，誘發(fā)嬰兒痙攣癥。

　　十、小結及展望

　　嬰兒痙攣癥的發(fā)病機制復雜多樣，迄今為止尚沒(méi)有一種假說(shuō)能解釋嬰兒痙攣癥的所有臨床特征及發(fā)生發(fā)展過(guò)程。嬰兒痙攣癥起病年齡早，對腦功能損傷嚴重，常遺留智力運動(dòng)障礙，因此從病理學(xué)、影像學(xué)、遺傳學(xué)等多角度進(jìn)行深入研究，發(fā)展新的嬰兒痙攣癥動(dòng)物模型進(jìn)行發(fā)病機制研究，對于指導嬰兒痙攣癥治療和判斷預后的意義重大。