西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達)是DPP-4抑制劑西格列汀與二甲雙胍的復方制劑，降糖作用顯著(zhù)，持久平穩，比傳統降糖藥更具安全性，是國內外降糖臨床一線(xiàn)用藥，適用于2型糖尿病。

那么，西格列汀二甲雙胍片的毒性如何？

西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達)配合飲食和運動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

西格列汀二甲雙胍片(II)(捷諾達)的毒理研究：目前還沒(méi)有開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗來(lái)評價(jià)捷諾達的致癌性、致突變、生殖力損傷及對繁殖能力的影響。以下數據根據西格列汀和二甲雙胍單藥治療的研究以及在犬中進(jìn)行的為期16周的西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的毒性研究結果獲得。

急性毒性：磷酸西格列汀：大鼠口服西格列汀后的近似半數致死量＞3000mg/kg（最大測試劑量）。考慮到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個(gè)劑量等同于人體暴露量的200倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半數致死量約為4000mg/kg。考慮到藥物的成人推薦劑量為每日100mg，因此這個(gè)劑量等同于人體暴露量的385倍以上。

慢性毒性：西格列汀和二甲雙胍：目前已經(jīng)在試驗犬身上開(kāi)展了捷諾達的臨床前毒代動(dòng)力學(xué)和口服毒性研究。在一項為期16周的口服藥物毒性研究中，雌犬被分為不同的試驗組，分別服用20mg/kg/日的二甲雙胍，或在此基礎上加服2mg/kg/日、10mg/kg/日或50mg/kg/日的西格列汀。在高劑量聯(lián)合治療組觀(guān)察到了一過(guò)性共濟失調和/或震顫。在早先的研究中，單獨口服西格列汀50mg/kg/日的試驗犬也曾出現過(guò)這種現象。因此考慮這種現象是西格列汀所致。這一試驗中，治療相關(guān)改變的無(wú)作用劑量水平為西格列汀10mg/kg/日+二甲雙胍20mg/kg/日，試驗動(dòng)物的西格列汀暴露量約為臨床上人類(lèi)暴露劑量100mg/日的6倍；試驗動(dòng)物的二甲雙胍暴露量約為臨床上人類(lèi)暴露劑量2000mg/日的2.5倍。

致癌性：磷酸西格列汀：在雄性和雌性大鼠中進(jìn)行了為期2年的口服西格列汀50mg/kg/日、150mg/kg/日和500mg/kg/日的致癌性研究。研究觀(guān)察到高劑量雄性大鼠的肝臟腺瘤和肝癌的發(fā)生率增高，高劑量雌性大鼠的肝癌發(fā)生率增高。基于成人的推薦劑量為100mg/日，大鼠的這一劑量大約為人體暴露量的58倍。在大鼠中，這一劑量水平與肝中毒密切相關(guān)。當藥物劑量≤150mg/kg/日時(shí)沒(méi)有觀(guān)察到肝臟腫瘤形成，這一劑量大約為人體暴露量的19倍（按100mg的推薦劑量計）。已發(fā)現大鼠體內的肝臟毒性與肝臟腫瘤的形成有關(guān)，所以這一高劑量引發(fā)的慢性肝臟毒性會(huì )繼發(fā)引起大鼠肝臟腫瘤發(fā)生率的增高。尚不清楚上述結果對于人類(lèi)的臨床意義。鹽酸二甲雙胍：以大鼠（治療持續104周）和小鼠（治療持續91周）為研究對象的動(dòng)物試驗，考察了藥物最高劑量分別達到并包括900mg/kg/日和1500mg/kg/日時(shí)的長(cháng)期致癌性。折算到等體表面積進(jìn)行比較，這兩個(gè)劑量均大約為成人日最大推薦劑量2000mg的4倍左右。在雄性和雌性小鼠中都沒(méi)有發(fā)現任何證據證明二甲雙胍具有致癌性。同樣地，在雄性大鼠中也沒(méi)有觀(guān)察到二甲雙胍的潛在的致腫瘤活性。然而，在服用900mg/kg/日的雌性大鼠中發(fā)現良性子宮息肉的發(fā)生率有所上升。

致突變性：磷酸西格列汀：一系列遺傳毒理學(xué)研究表明西格列汀不會(huì )引起突變或斷裂，包括Ames細菌試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體變異試驗、CHO細胞體外細胞遺傳學(xué)試驗、體外大鼠肝細胞DNA堿性洗脫試驗及體內微核試驗。鹽酸二甲雙胍：在下面的體外試驗中，沒(méi)有證據表明二甲雙胍具有致突變的潛力：Ames試驗（S.typhimurium）、基因突變測試（小鼠淋巴瘤細胞），或染色體突變試驗（人淋巴細胞）。體內小鼠微核試驗的結果也是陰性的。

生殖：磷酸西格列汀：交配前及交配期雄性和雌性大鼠口服西格列汀最高達1000mg/kg/日（最高大約為100倍的人體暴露量，按成人日推薦劑量100mg/日計）的情況下，未觀(guān)察到對生殖力的不良反應。鹽酸二甲雙胍：雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍高達600mg/kg/日（按體表面積折算，大約為人類(lèi)最高推薦劑量的3倍）的情況下，大鼠的生育能力未受到影響。

發(fā)育：磷酸西格列汀：在大鼠和兔的器官發(fā)育期，大鼠口服給予最高達250mg/kg劑量的西格列汀或兔子口服給予最高達125mg/kg劑量的西格列汀都不會(huì )產(chǎn)生致畸作用。當大鼠口服西格列汀達到1000mg/kg/日時(shí)，其后代出現與治療相關(guān)的胎兒肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波形肋骨）的發(fā)生率會(huì )略有升高。無(wú)反應劑量水平是250mg/kg/日（大約為人體暴露量的32倍，按成人日推薦劑量為100mg/日計）。當大鼠口服西格列汀達到1000mg/kg/日時(shí)，可觀(guān)察到治療相關(guān)的后代雄、雌鼠斷奶前平均體重下降和后代雄鼠斷奶后體重增加。

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（實(shí)習編輯：楊春鳳）