托吡酯片，用于初診為癲癇的患者的單藥治療或曾經(jīng)合并用藥現轉為單藥治療的癲癇患者。本品用于成人及2～16歲兒童部分性癲癇發(fā)作的加用治療。對成人和兒童皆推薦從低劑量開(kāi)始治療，然后逐漸增加劑量，調整至有效劑量。

那么，托吡酯片的毒性如何？

托吡酯片的主要成份：托吡酯。托吡酯是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對體外培養的神經(jīng)細胞元進(jìn)行電生理和生化研究中發(fā)現托吡酯的抗癲癇作用有三個(gè)機制：

1.托吡酯可阻斷神經(jīng)元持續去極化導致的反復電位發(fā)放，此作用與使用托吡酯后的時(shí)間密切相關(guān)，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；

2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強氯離子內流，表明托吡酯可增強抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；

3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。

托吡酯片的毒理研究

在小鼠、大鼠、犬和家兔中對托吡酯進(jìn)行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中觀(guān)察到胃上皮細胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細胞增生可消失。僅在小鼠中觀(guān)察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個(gè)月時(shí))，并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無(wú)類(lèi)似情況發(fā)生，故認為無(wú)臨床意義。

在對大鼠的致癌性研究中亦未觀(guān)察到此類(lèi)變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個(gè)月)。在這些研究中所觀(guān)察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。

盡管在劑量較低時(shí)(8mg/kg/日)即可觀(guān)察到托吡酯對大鼠母系和父系的毒性，但當劑量加至100mg/kg/日時(shí)仍未觀(guān)察到對雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。

與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現母鼠毒性。所有藥物組(20、100和500mg/kg/日)發(fā)生胎仔畸形的數目均增加，對于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀(guān)察到顯著(zhù)性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時(shí)即可觀(guān)察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時(shí)可觀(guān)察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時(shí)即可觀(guān)察到與劑量相關(guān)的母體毒性，低至35mg/kg/日時(shí)可觀(guān)察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時(shí)可觀(guān)察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。

在大鼠和家兔中觀(guān)察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用相似，與人體的畸形無(wú)關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時(shí)對仔鼠的影響表現為出生時(shí)體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過(guò)大鼠胎盤(pán)屏障。

在幼鼠的發(fā)育期（嬰兒、兒童、青春期）內，托吡酯的口服劑量至300mg/kg/日時(shí)，毒性結果與成人大鼠相似（飼料攝取量下降和體重增加減慢、小葉中央性干細胞增生、輕度膀胱內皮增生）。對長(cháng)骨（脛骨）生長(cháng)或骨（股骨）密度、斷奶前和再生的發(fā)育、神經(jīng)系統發(fā)育（包括記憶力和學(xué)習能力評定）、交配和生育力或剖腹產(chǎn)參數無(wú)相關(guān)作用。

在一組體外、體內致突變試驗中未觀(guān)察到托吡酯的潛在基因毒性。

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（實(shí)習編輯：楊春鳳）