有關(guān)PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能與諸多因素有關(guān)。目前提出幾種假說(shuō)均有一定證據但又有許多不同之處。有學(xué)者指出可能是“多因一果”，如個(gè)體易感性與環(huán)境因素相互作用，在年齡老化的基礎上，加之環(huán)境毒素的影響等。近年來(lái)，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，基礎理論的研究水平不斷提高，對進(jìn)一步闡明PD的發(fā)病機制有很大裨益目前最流行的有：年齡老化、遺傳因素、環(huán)境毒物、感染、氧化應激及自由基形成等等。分述如下：

　　1.年齡老化 最常見(jiàn)原因之一，PD的患病率隨年齡增長(cháng)而變化，據估計40歲為0.35%，至60歲為1%，至85歲為2%，且每40個(gè)正常人中將有1人發(fā)展為帕金森綜合征某些研究表明PD與老化的特殊的相互關(guān)系，老化過(guò)程和PD中谷胱甘肽過(guò)氧化酶及過(guò)氧化氫酶減低;隨年齡增加單胺氧化酶增加、鐵、銅、鈣聚集，黑色素聚集。隨年齡增長(cháng)發(fā)病率增高，高發(fā)年齡為61～70歲，其后則下降，且其黑質(zhì)、紋狀體多巴胺神經(jīng)元發(fā)生退行性改變，色素顆粒及神經(jīng)細胞脫失，PD組明顯重于同齡正常組。酪氨酸羥化酶(TH)和多巴胺脫羧酶活力逐漸減少，紋狀體的多巴胺含量進(jìn)行性減少，50歲以后明顯低于同齡正常人。老化過(guò)程和PD中無(wú)論是在活體還是在尸檢中均證實(shí)了多巴胺在紋狀體的含量下降，以及紋狀體多巴胺受體(DA-R)發(fā)生逐年減少改變。近年來(lái)的研究表明DA-R有數種亞型，其氨基酸序列及三維空間結構均已清楚。DA-R依分布部位不同、濃度不同而效應也不同DA-R本身為大分子蛋白受腦內多種神經(jīng)遞質(zhì)、調節物質(zhì)激素及某些藥物調節。PD時(shí)黑質(zhì)紋狀體變性、多巴胺能神經(jīng)元脫失、多巴胺釋放減少，DA-R與D1、D2受體處于失神經(jīng)支配超敏感狀態(tài)(denervation supersensitivity)受體密度增加。以D2為主對激動(dòng)劑超敏感。增加20%～90%，給予左旋多巴則使D2受體下降30%～60%，受體增加現象消失，而晚期出現低敏。同時(shí)應用氟多巴顯影的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)證實(shí)了多巴胺能神經(jīng)元功能隨年齡增長(cháng)而降低，并與黑質(zhì)細胞的死亡數成正比。雖然隨年齡增長(cháng)多巴胺遞質(zhì)逐年減少。但老年人患病者僅為少數說(shuō)明生理性多巴胺能神經(jīng)元退變不足以引起本病。實(shí)際上，只有黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元減少50%以上，紋狀體多巴胺遞質(zhì)減少80%以上，臨床上才會(huì )出現PD的運動(dòng)癥狀。本病癥狀的發(fā)生通常在51～60歲之間，按年齡推斷如果老化是惟一病因的話(huà)此時(shí)多巴胺水平尚未達到足夠低的程度。因此，年齡老化只是PD病的促發(fā)因素鶒。

　　2.遺傳因素 通過(guò)對PD病人家系的詳細調查，就病因學(xué)而言已廣泛認識到本病至少一部分來(lái)自遺傳因素。同時(shí)更重要的是認識到本病可能具有1個(gè)很長(cháng)時(shí)間的癥狀前的時(shí)相，即亞臨床狀態(tài)，所以當家族中第1個(gè)病人出現時(shí)，而其他家族成員部分以亞臨床狀態(tài)出現易被忽略，造成了低家族發(fā)病率的假象。目前的研究表明20%～25%的病人至少有1個(gè)一級親屬患PD而遺傳機制的研究尚未得到結論在臨床上家族的PD與散發(fā)的病例很難區別。大多數的研究結論是，遺傳的PD最常見(jiàn)的是常染色體顯性遺傳，個(gè)別報道是多基因傳遞方式。有關(guān)定量遺傳學(xué)研究資料表明單卵雙胎的一致性發(fā)病并非像遺傳性疾病所預料的那樣高，其單卵雙胎的一致率為6.1%(82對中有5對)，雙卵雙胎的一致率為4.6%(66對中有3對)二者間無(wú)顯著(zhù)差異。但有學(xué)者注意到孿生子中，他們出現癥狀之間可能有一個(gè)很長(cháng)的間隔，多項追蹤呈現孿生之間臨床癥狀鶒不一致時(shí)間大于23年。為提高診斷敏感性采用PET研究發(fā)現：?jiǎn)温央p胎45%的一致性和雙卵雙胎29%的鶒一致性(Bum，1992年)。通過(guò)尸檢證實(shí)了PD常染色體顯性遺傳，伴有減低擴散。有關(guān)雙親均傳遞本病。近年來(lái)研究提示母親通過(guò)線(xiàn)粒體遺傳本病可能性，因為卵子含有線(xiàn)粒體PD病人的紋狀體基因組有大片斷缺失缺失片段基因編碼的一部分屬于復合體Ⅰ亞單位，它是線(xiàn)粒體呼吸鏈的一個(gè)成分鶒但缺少大的家族報道顯示線(xiàn)性粒體遺傳方式。通過(guò)將家族性原發(fā)性震顫(Essential tremor，ET)與PD聯(lián)合來(lái)研究遺傳因素也支持遺傳因素與PD的發(fā)病相關(guān)。遺傳可能通過(guò)幾種機制在PD的致病性病因中起作用，例如阻礙多巴能神經(jīng)元的正常發(fā)育，程序延遲或加速細胞死亡或干擾正常的保護機制，雖然遺傳因素可能不是單一的主要因素但遺傳的易感性可能起重要作用研究發(fā)現由遺傳決定的正常解毒代謝的損害可能會(huì )增加對環(huán)境毒物的易感性，如細胞色素P45 O2 D6基因可能是PD的易感基因之一，少數家族PD與共核蛋白(-synuclein)基因及Par Kin基因突變密切相關(guān)。單胺氧化酶B(MAO-B)是另一個(gè)與PD可能相關(guān)酶，它參與多巴胺的分解代謝，并可產(chǎn)生自由基損傷神經(jīng)元，PD病人血小板中MAO-B明顯增高另外發(fā)現PD病人血漿中半胱氨酸水平升高，硫化物水平降低。總之，對化學(xué)物質(zhì)的超敏感性可能是幾種不能解釋的神經(jīng)系統疾病、包括PD的危險因素這些可能涉及神經(jīng)元內吸收機制，以及化學(xué)防御系統，涉及對毒素前體的解毒或激活，一些酶系統存在于腦，參與對外界異物的代謝。其中任何環(huán)節的缺陷都有可能產(chǎn)生對化學(xué)物質(zhì)的超敏感性。

　　3.環(huán)境毒物 人們早已注意到錳中毒、一氧化碳中毒、酚噻嗪、丁酰苯類(lèi)藥物能產(chǎn)生PD癥狀。有報道殺蟲(chóng)劑、除草劑、工業(yè)污染和水源污染等因素與PD的發(fā)生有關(guān)。當前對PD病因學(xué)及致病因素的理解，許多來(lái)自于MPTP帕金森綜合征的研究。MPTP是一種化學(xué)物質(zhì)1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶。由其給猴造成的PD模型已獲成功，并證明猴的藍斑下丘腦受損，出現與lewy小體相似的神經(jīng)元內包涵體關(guān)于MPTP中毒機制現已闡明。MPTP本身并不是實(shí)際的毒素、但是它起著(zhù)毒素前體的作用，它是親脂的分子、在腦干能特異地與黑質(zhì)的黑色素有高度的親和力，很容易通過(guò)血腦屏幕，并由MAO-B迅速將其轉變?yōu)橛卸拘缘拇x產(chǎn)物1-甲1-4苯吡啶(MPP+)。多巴胺轉運蛋白作為媒介將MPP+吸收進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)末梢集中于線(xiàn)粒體基質(zhì)，引起NADHCOQ1還原酶(復合體Ⅰ)和ATP的耗竭，最終導致神經(jīng)元死亡。目前外環(huán)境中存在的神經(jīng)毒性物質(zhì)正在研究與探索中。有些證據不支持環(huán)境因素對PD發(fā)生作用。雖然某些區域有較高的患病率，但無(wú)明顯的肯定的群集發(fā)病跡象本病的患病率一直呈穩定狀態(tài)、故上述諸物質(zhì)均不能以環(huán)境因素作為本病的主要原因。

　　4.感染 甲型腦炎是后常發(fā)生PD、有些作者認為PD與病毒感染有關(guān)。研究者對PD病人體內單純皰疹病毒(HSV)和巨細胞病毒(CMV)進(jìn)行檢測，1981年Marttile和Coworker應用微量間接血凝反應法測定血和腦脊液中HSV-Ⅱ型、Ⅲ型及CMV的效價(jià)、發(fā)現血中HSV-Ⅱ型抗體效高于對照組數倍認為PD與某些癥狀的病毒感染有關(guān)但因腦脊液HSV-Ⅱ型抗體效價(jià)未見(jiàn)增高，故其意義不能肯定。后來(lái)的實(shí)驗證實(shí)PD病人與正常人之間血和腦脊液中HSV抗體效價(jià)無(wú)明顯不同故認為PD與病毒感染無(wú)關(guān)。以后一些作者對多種嗜神經(jīng)病毒的抗體效價(jià)進(jìn)行研究未能證實(shí)因果關(guān)系。

　　5.氧化應激及自由基形成 生命物質(zhì)代謝離不開(kāi)氧、細胞代謝產(chǎn)生能量需分子氧的逐步還原，整個(gè)過(guò)程均發(fā)生在線(xiàn)粒體內，另外許多其他的酶、例如酪氨酸羥化酶、單胺氧化酶，NADPH-細胞色素P450降解酶和黃嘌呤氧化酶也是產(chǎn)生或利用活性氧的中介物。還原氧在許多正常狀態(tài)的生物學(xué)過(guò)程中具有肯定作用，但形成過(guò)多也會(huì )損害神經(jīng)細胞。同樣，在多巴胺代謝的過(guò)程中，氧化反應是其重要的組成部分，它不僅通過(guò)單胺氧化酶B和A，而且通過(guò)自動(dòng)氧化至神經(jīng)黑色素(neuromelanin)這些代謝途徑產(chǎn)生的中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物，包括過(guò)氧化氫、超氧陰離子(02-)及氫氧根(OH-)，其中以OH-自由基對細胞的毒性最大。后兩者統稱(chēng)自由基，它可以和細胞的脂膜相互作用引起脂肪的過(guò)氧化在PD病人中黑質(zhì)自由基增加，脂肪的過(guò)氧化可引起細胞膜的破壞和導致細胞死亡所有氧化反應需要電子輸送在有鐵或者鋁銅存在時(shí)，氧接受了電子可產(chǎn)生02-和OH-在氧化反應同時(shí)黑質(zhì)細胞內的多巴胺氧化物，聚合成黑色素與鐵結合產(chǎn)生Fento反應亦會(huì )有OH形成。由于自由基的增加，引起脂質(zhì)過(guò)氧化物的聚集，以及鐵的聚集，這兩個(gè)過(guò)程均引起神經(jīng)元變性。鐵元素能夠容易地使自由基形成，神經(jīng)黑色素是一個(gè)鐵離子貯池。PD病人中鐵元素與對照組比增加40%～50%，且主要是三價(jià)鐵，而結合態(tài)的鐵蛋白減少，持鐵蛋白的攝粒作用，通過(guò)受體中介使鐵通過(guò)進(jìn)入細胞。并增加氧化應激。這項觀(guān)察與實(shí)驗模型中鐵的負載能夠產(chǎn)生PD的改變相耦合。同時(shí)發(fā)現在PD病人腦中、鐵能夠引起線(xiàn)粒體復合酶Ⅰ的缺陷、但缺乏實(shí)驗根據。有關(guān)氧化應激與自由基假說(shuō)引起神經(jīng)元變性在PD中仍在爭論之中。

　　總之，PD并非單一因素所致，可能有多種因素參與。遺傳因素可使患病易感性增加，但只有在環(huán)境因素及年齡老化的共同作用下，通過(guò)氧化應激。線(xiàn)粒體功能衰竭及其他因素等機制才導致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性并導致發(fā)病。