(一)發(fā)病原因

　　分類(lèi)：

　　1.真性性早熟 由促性腺激素增高引起。促性腺激素增高引起卵泡發(fā)育，乃至排卵而具有生育能力，此為同性性早熟或完全性性早熟。最典型的病例是秘魯的Lina Medinam，她5歲零10個(gè)月時(shí)妊娠足月，剖宮產(chǎn)分娩。

　　2.假性性早熟 由性腺類(lèi)固醇增高引起，如雌激素增高，發(fā)生同性性早熟，雄激素增高，則發(fā)生異性性早熟，均為不完全性性早熟，無(wú)生育能力。

　　(二)發(fā)病機制

　　1.真性性早熟 系完全性同性性早熟。由于性腺軸提前發(fā)育、青春期過(guò)早來(lái)臨，性成熟過(guò)程按正常青春期順序進(jìn)行，下丘腦-垂體-性腺軸功能建立，有排卵性月經(jīng)周期，有生育力。

　　(1)特發(fā)性性早熟：特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty)也稱(chēng)體質(zhì)性或功能性性早熟，是小兒真性性早熟的常見(jiàn)原因，占女孩性早熟的80%～90%。

　　病因不明，經(jīng)仔細檢查未發(fā)現任何病理變化，但約半數患兒的腦電圖有異常表現，促性腺激素及性激素基礎水平增高。LH脈沖頻率及幅度，對GnRH刺激反應均在正常的青春期范圍內。其發(fā)病機制迄今尚未完全明了，可能由于某些尚未明確的原因使中樞神經(jīng)系統生理發(fā)動(dòng)點(diǎn)或下丘腦對性腺發(fā)育的抑制失去控制，下丘腦的GnRH或垂體促性腺激素過(guò)早分泌增加所致。本病有家族發(fā)病傾向，以男性較為明顯，女孩多為偶發(fā)性，很少見(jiàn)。屬常染色體隱性遺傳，家族史陽(yáng)性的患兒起病較晚，病情相對較輕(男孩在7歲以后，女孩多在6歲以后)，并且男孩的發(fā)生率較女孩多。

　　一般先有乳腺發(fā)育，繼之或同時(shí)出現陰毛，多數情況下陰毛隨同外生殖器的發(fā)育而出現。隨著(zhù)外生殖器的發(fā)育，腋毛和月經(jīng)隨之出現，月經(jīng)周期開(kāi)始不規則，不排卵。當卵巢完全成熟后月經(jīng)周期逐漸變規律并出現排卵，此時(shí)女孩有可能妊娠。文獻中曾有5.5歲女孩懷孕的報道。在性發(fā)育過(guò)程中其身高、體重增長(cháng)和骨骼成熟相應加速。這種快速生長(cháng)主要是由于性腺類(lèi)固醇激素可刺激GH和IGF-1的升高。但并非所有的患者發(fā)育速度都增快，也有發(fā)育速度緩慢或時(shí)快時(shí)慢的情況。由于骨骺閉合提前，出現童年高，成年矮小發(fā)育曲線(xiàn)，約1/3的患兒成年身高不足152cm，牙齒和智力的發(fā)育一般與其年齡相一致。患者除身高矮于一般群體外，其余均正常，其精神心理狀態(tài)與實(shí)際年齡相稱(chēng)，性早熟患者生長(cháng)激素結合蛋白(GHBP)明顯升高，但與身高、年齡、青春分期、IGF-1及睪酮/雌二醇水平無(wú)關(guān)，而可能與體脂含量增高有關(guān)。

　　性早熟女孩并不出現過(guò)早閉經(jīng)，但在成年期發(fā)生乳腺癌的危險性往往高于正常人，性腺類(lèi)固醇激素、LH和LH脈沖頻率與幅度如同青春期，6歲以上起病的女孩往往可伴有腎上腺功能初現提前。

　　(2)中樞神經(jīng)系統疾病所致的真性性早熟：中樞神經(jīng)腫瘤或非腫瘤性病變如腦積水、感染、囊腫、創(chuàng )傷等可引起真性性早熟。占女性性早熟10%左右。其中半數以上為腫瘤所致。常見(jiàn)腫瘤有松果體瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、下丘腦錯構瘤、鞍上畸胎瘤、神經(jīng)纖維瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤等。

　　顱內病變如何激發(fā)青春期提前至今尚未明了。可能是顱內腫瘤的局部浸潤、瘢痕結構和顱內壓增高等原因，影響了腦內抑制GnRH脈沖發(fā)生器的神經(jīng)通路。GnRH脈沖提前出現，而啟動(dòng)青春期發(fā)育，出現性早熟癥狀。如錯構瘤是一種非進(jìn)行性生長(cháng)的腫瘤，這種腫瘤由異位激素分泌性神經(jīng)元、纖維束和膠質(zhì)細胞組成，異位GnRH分泌細胞脈沖式釋放GnRH。已有報道這種腫瘤中含GnRH的纖維與下丘腦正中隆起相連，但錯構瘤引起的GnRH釋放不受內在中樞神經(jīng)系統的控制，是一種異位性CnRH脈沖發(fā)生器。錯構瘤引起性早熟的發(fā)病年齡往往較小，多小于3歲，可合并中樞神經(jīng)系統異常，如癲癇、癡呆等改變。由于近年CT和MRI的廣泛應用，此病的診斷率逐年提高，此病中約有10%的患者有性早熟表現。此外，蛛網(wǎng)膜囊腫亦可引起下丘腦、垂體功能異常、生理性性早熟。

　　中樞神經(jīng)系統病變所致的性早熟患者其性征的發(fā)育與特發(fā)性者相似，除性征發(fā)育外，同時(shí)伴隨顱內疾患的其他相應癥狀，如多飲、多尿、發(fā)熱、肥胖或過(guò)度消瘦、精神異常、智力發(fā)育遲緩、頭痛、嘔吐、驚厥、肢體癱瘓及視力障礙等。值得注意的是有相當一部分患者，顱內腫瘤生長(cháng)緩慢，往往首先出現性早熟表現，爾后才逐漸出現顱內高壓或神經(jīng)組織受損的癥狀和體征。腦積水引起性早熟和閉經(jīng)的機制尚未明了。現約報道了22例腦積水合并閉經(jīng)和幾例性早熟病例。腦積水引流治療后，大部分病例可引起正常生殖周期的啟動(dòng)和維持。認為導致生殖系統功能異常的機制可能與GnRH有關(guān)，但腦積水影響下丘腦GnRH系統的確切途徑尚不清楚，可能與機械性壓迫、缺血、神經(jīng)傳導反饋通路的破壞有關(guān)。

　　(3)其他原因引起的真性性早熟：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥如11-羥化酶和21-羥化酶缺陷癥患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素或同時(shí)鹽皮質(zhì)激素治療，血漿ACTH水平受抑制，腎上腺產(chǎn)生的性腺類(lèi)固醇減少，但由于此前延誤診斷和治療，患者骨齡提前，如已達到青春期啟動(dòng)的骨齡界限值，患者可出現下丘腦-垂體-性腺軸功能的激活，引起性早熟，同樣以往曾用性腺類(lèi)固醇治療的患者情況也可如此。

　　2.女性假性性早熟 假性性早熟系不完全性同性性早熟，是性腺或腎上腺來(lái)源的雌激素或外源性雌激素過(guò)多刺激靶器官，造成第二性征發(fā)育，月經(jīng)來(lái)潮。因未建立正常下丘腦-垂體-性腺軸功能，故無(wú)生育力。

　　(1)腫瘤性假性性早熟：卵泡囊腫和卵巢腫瘤(顆粒細胞瘤、泡膜細胞瘤等)是女性假性性早熟最常見(jiàn)的原因。“自主性”卵泡囊腫，具分泌雌激素功能，促使性征發(fā)育和陰道流血，其分泌的雌激素濃度波動(dòng)大。大部分卵巢腫瘤為雙側性，促性腺激素水平受抑制，LH對GnRH刺激反應遲鈍。B超檢查有助于卵泡囊腫與實(shí)質(zhì)性卵巢腫瘤鑒別，但有許多病人最終需剖腹探查明確診斷。卵泡囊腫一般不需手術(shù)。最近有人報道了1例來(lái)源于腎上腺殘余組織的卵巢腫瘤引起假性性早熟，對其組織來(lái)源的確定是通過(guò)測定腎上腺皮質(zhì)所表達的P450C11P和P450 C21特異基因來(lái)確定的。卵巢畸胎瘤、絨毛膜上皮癌、生殖細胞瘤、肝腫瘤，若僅分泌絨毛膜促性腺激素(HCG)并不引起女性性早熟(除非同時(shí)分泌雌激素)，因為在缺乏FSH時(shí)，單純HCG、LH不能刺激卵巢合成雌激素。腎上腺女性化腫瘤，可引起假性性早熟，其雌激素來(lái)源于腫瘤或分泌的雄烯二酮在腺外轉化而來(lái)。

　　Peutz-Jeghers綜合征的主要病變?yōu)轲つてつw色素沉著(zhù)，消化道息肉瘤和性瘤。因腫瘤分泌雌激素而出現不完全性性早熟，偶爾伴發(fā)支持細胞-間質(zhì)細胞瘤。

　　最近，Speiser等報道1例10歲女孩，由于新生兒時(shí)出現門(mén)脈高壓，伴門(mén)脈分流和肝細胞類(lèi)固醇類(lèi)激素代謝障礙，引起血液性激素水平增高，而出現性早熟和卵巢泡膜細胞增生癥。該患者在6歲時(shí)出現陰毛，7歲乳腺發(fā)育，10歲有明顯粉刺和陰蒂肥大。測定血液基礎性激素水平為：雄烯二酮413ng/dl、睪酮226ng/dl、E2160pg/ml、肝轉氨酶正常，凝血指標輕度異常，ACTH刺激試驗示糖皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)激素生成缺陷，地塞米松抑制試驗示雄烯二酮和睪酮輕度降低，LHRH興奮試驗示LH、FSH呈青春期樣反應，B超示卵巢增大并多發(fā)卵泡，探查為雙側卵巢增大，病理檢查為泡膜細胞增生癥，免疫組化示間質(zhì)細胞有類(lèi)固酮合成酶表達，術(shù)后1個(gè)月血雄烯二酮和睪酮無(wú)變化，而E2下降至56pg/ml，亮氨酰脯氨酸醋酸鹽(leuprolide acetate)明顯減少睪酮水平，隨后用口服避孕藥治療，降至50ng/ml，月經(jīng)周期恢復。此病例提醒我們在性早熟患兒中要注意門(mén)脈高壓的病史及血性激素水平測定。

　　(2)McCune-Albright綜合征：本癥以不規則皮膚咖啡色色素斑，緩慢進(jìn)展的多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良和性早熟為特點(diǎn)(多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良癥)，本癥以女性患兒多見(jiàn)。是由于G蛋白復合物Gsα亞基突變致使在缺乏LH時(shí)持續活化所致。因而被歸于不依賴(lài)GnRH的性早熟類(lèi)型中。由于卵巢自主活化，出現自主性囊狀卵泡，雌激素分泌增加，無(wú)排卵，卵巢中有多個(gè)囊狀卵泡，有時(shí)呈單個(gè)較大卵泡囊腫，而卵巢不對稱(chēng)囊腫可自發(fā)性閉鎖，但不被GnRH激動(dòng)劑所抑制。LH基礎水平處于青春期前水平，LH對GnRH反應不敏感，但對芳香化酶抑制劑有反應。

　　本癥還可涉及其他內分泌病變，如甲狀腺(結節性增生伴毒性甲狀腺腫)，腎上腺(多發(fā)性增生性結節伴腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn))。垂體(具分泌GH或PRL的垂體瘤)和甲狀旁腺(腺瘤或增生)等病變，導致甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素及GH、PRL等激素分泌過(guò)多。因此被認為是一種多發(fā)性?xún)确置谙傧倭鼍C合征。

　　(3)甲狀腺功能減退癥：幼兒和少年期甲狀腺功能低下，大多數患兒生長(cháng)延遲，性發(fā)育遲緩、閉經(jīng)，少數可出現性早熟，表現為乳腺發(fā)育、小陰唇增大，陰道黏液涂片可見(jiàn)雌激素影響的變化。一般無(wú)陰毛生長(cháng)，部分患兒會(huì )有陰道不規則流血，但常無(wú)青春期的生長(cháng)加速，而是身材矮小，骨齡常落后于實(shí)際年齡。卵巢內可出現單個(gè)或多個(gè)小囊腫。

　　引起本癥的確切機制尚不清楚。FSH稍高于正常，夜間有FSH脈沖分泌增加，推斷可能有以下兩方面的原因：①下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器被輕度激活，刺激了垂體FSH分泌而不興奮LH分泌。Gnumbach等認為垂體促性腺激素與甲狀腺激素的反饋機制有交叉反應性，因此分泌促性腺激素的細胞就象TSH分泌細胞一樣，對甲狀腺激素缺乏有反應。②下丘腦TRH釋放增加，引起FSH分泌增多，常伴有PRL升高，故可出現溢乳。因GH下降，故骨成熟延遲而無(wú)身高驟長(cháng)。

　　(4)非對稱(chēng)性身材矮小性發(fā)育異常綜合征(Russell-Silver綜合征)：本癥罕見(jiàn)，由于腦功能不全造成身材矮小，骨齡延遲。頭顱及面骨發(fā)育異常和性早熟，表現為倒三角形臉，口角向下，身材明顯不對稱(chēng)，指、趾骨并指或第5指(趾)內彎、短小畸形。

　　(5)外源性雌激素所致假性性早熟：包括含雌激素藥物如口服避孕藥及其他含雌激素的食物等均可引起，幼女誤食口服避孕藥，可出現乳腺發(fā)育及陰道流血，乳頭、乳暈褐色色素沉著(zhù)，亦有因幼女吮吸口服避孕藥母親乳汁而發(fā)生本癥的報道。

　　3.性發(fā)育變異

　　(1)乳腺過(guò)早發(fā)育(precocious thelarche)：指在8歲以前出現一側或雙側乳腺發(fā)育，無(wú)其他性征發(fā)育，無(wú)骨齡提前。常見(jiàn)于2歲左右幼女，很少超過(guò)4歲者，可于數月或數年后自然消退，少數可持續到青春期，有時(shí)乳腺發(fā)育的消退遲緩，有硬結感，乳頭發(fā)育不明顯，雌激素對陰道細胞的影響不明顯，子宮不增大。雌激素水平稍高或正常，卵巢一般不增大，可出現單個(gè)或數個(gè)小卵泡，卵泡可時(shí)而消退，時(shí)而出現，且往往與乳腺變化一致。FSH達青春期水平，對GnRH有反應，LH處于青春期以前的水平，對GnRH無(wú)明顯反應。

　　其發(fā)病的機制不明，可能為：①暫時(shí)的FSH和(或)LH分泌，促使卵泡發(fā)育、雌激素暫時(shí)增多;②青春前期乳腺組織對循環(huán)內低水平雌激素較敏感;③新生兒期促性腺激素的分泌未及時(shí)中止，體內的促性腺激素導致雌激素分泌，在循環(huán)中維持一定水平;④乳腺過(guò)早發(fā)育者，血清性激素結合球蛋白(SHBG)增高，非SHBG結合的睪酮及游離睪酮降低，生物可用性降低，可能導致乳腺雌/雄激素的比例改變。

　　此外，有人發(fā)現介于單純性乳腺過(guò)早發(fā)育和中樞性性早熟之間的臨床類(lèi)型。Stanhope報道了10例患兒除有乳腺過(guò)早發(fā)育外，表現有自發(fā)性促性腺激素分泌和卵巢增大，卵巢的超聲形態(tài)改變介于兩者之間，用GnRH-A治療無(wú)效，提示其乳腺發(fā)育不依賴(lài)促性腺激素，有周期性變化很可能是由于卵泡增殖異常所致，這種情況稱(chēng)為變異型乳腺過(guò)早發(fā)育(thelarche variant)。據報道，兒時(shí)有過(guò)乳腺過(guò)早發(fā)育的女孩常常有高胰島素血癥、IGFBP-1和SHBG降低、游離雄激素指數增高，因而認為對乳腺過(guò)早發(fā)育患兒要進(jìn)行長(cháng)期追蹤觀(guān)察。

　　(2)腎上腺功能早現(陰毛早現)：是指陰毛、腋毛提早出現而無(wú)其他性征發(fā)育的一種性發(fā)育變異。常發(fā)生于6歲以后的兒童，亦有早至僅有數月者，系由于腎上腺雄酮過(guò)早分泌或毛囊對雄激素的刺激過(guò)度敏感，但也有報道系卵巢囊腫暫時(shí)性分泌雄激素所致的病例。DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睪酮、尿17-酮類(lèi)固醇升高，升高的程度與正常性毛發(fā)育Ⅱ期的激素水平相當，促性腺激素不高，對GnRH反應似青春期前狀況，骨齡和身長(cháng)均稍高于實(shí)際年齡，但無(wú)骨過(guò)度成熟，亦無(wú)生長(cháng)突增，若骨齡過(guò)高且睪酮達青春期水平，則應考慮類(lèi)固醇類(lèi)激素合成酶缺陷可能。本癥一般為自限性，無(wú)需治療，多可正常地進(jìn)入青春期。

　　(3)單一性性早熟：是一種較少見(jiàn)的不完全性性早熟征象，臨床表現為女童單一性地出現月經(jīng)來(lái)潮提前，而無(wú)其他性征發(fā)育。常見(jiàn)于1～6歲的幼女，往往是一過(guò)性，預后較好。雌激素水平波動(dòng)相當于青春期前雌激素水平的高值，促性腺激素不升高。可能與一過(guò)性卵巢功能活動(dòng)增強有關(guān)，部分見(jiàn)于卵巢囊腫患兒。

　　4.異性性早熟 雄激素分泌過(guò)多造成女性男性化。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥或腎上腺性征綜合征(adrenogenital syndrome)因21羥化酶或11β-羥化酶缺乏，糖皮質(zhì)激素合成受阻，對垂體ACTH的抑制減少，ACTH合成增多，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，包括網(wǎng)狀帶細胞增生，合成雄激素增多。另外，17-羥孕酮及孕酮不能轉變?yōu)樘瞧べ|(zhì)激素，而向雄激素轉變增多。如發(fā)病在胚胎發(fā)育20周以?xún)?正值尿道、陰道形成時(shí)期)，出現外陰性別模糊，成為女性假兩性畸形;發(fā)病在此以后者，出生后可發(fā)生異性性早熟。此外，腎上腺腺瘤或腎上腺癌或卵巢睪丸細胞瘤等，可分泌過(guò)多雄激素而導致女性男性化。