(一)發(fā)病原因

　　本病的確切病因尚未明確，臨床按其病因可分為原發(fā)性MN和繼發(fā)性MN兩大類(lèi)。前者病因不明，后者因其常伴隨一些自身免疫疾患如系統性紅斑狼瘡、乙型及丙型肝炎的發(fā)生，現普遍認為本病存在自身免疫異常。引起膜性腎病的繼發(fā)原因有：

　　1.免疫性疾病 系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、糖尿病、橋本甲狀腺炎、Graves病、混合性結締組織病、舍格倫綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、強直性脊柱炎和急性感染性多神經(jīng)炎。

　　2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻風(fēng)、絲蟲(chóng)病、血吸蟲(chóng)病和瘧疾。

　　3.藥物及毒物 有機金，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。

　　4.腫瘤 肺癌，結腸癌，乳腺癌和淋巴瘤。

　　5.其他 結節病、移植腎再發(fā)、鐮狀細胞病和血管淋巴樣增生(Kimura病)。但75%的膜性腎病找不到上述原因，即屬于原發(fā)性膜性腎病。

　　(二)發(fā)病機制

　　雖然目前對原發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機制了解不多，但多數學(xué)者同意免疫損傷是其發(fā)病的基本機制。認為膜性腎病是一種針對正常腎小球上皮細胞膜上的抗原成分產(chǎn)生的自體抗體介導的腎小球損害，免疫復合物由上皮細胞膜上脫落到基底膜的上皮細胞形成典型的免疫復合物沉著(zhù)。沉著(zhù)的免疫復合物激活補體，在此產(chǎn)生C5b-9。補體膜攻擊復合物引起蛋白尿，病變過(guò)程中激活的細胞因子導致基底膜細胞外基質(zhì)成分改變，引起基底膜增厚，使病變進(jìn)一步發(fā)展。其可能的發(fā)病機制有以下幾點(diǎn)：

　　1.潛在的致病抗原 雖然一些學(xué)者報道在膜性腎病患者腎小球上皮下沉積復合物中找到包括DNA、甲狀球蛋白、腫瘤相關(guān)抗原、腎小管上皮抗原、乙肝病毒等在內的一系列抗原，但是僅有上述蛋白質(zhì)的沉著(zhù)不一定會(huì )致病。目前對引起本病腎小球基底膜上皮下免疫復合物沉積的致病抗原、抗體尚未明確。

　　2.上皮下免疫復合物形成

　　(1)循環(huán)免疫復合物沉著(zhù)：Dioxon和Germuth應用小劑量的異性蛋白質(zhì)(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病，其腎臟病變類(lèi)似膜性腎病，免疫復合物沉積在上皮下，循環(huán)中只發(fā)現分子較小的免疫復合物。相反，如果家兔接受異性蛋白的劑量和方法不同，則會(huì )出現顆粒較大的免疫復合物，其沉積部位是系膜而非上皮下。Germuth強調膜型腎病循環(huán)中的免疫復合物應具備分子量小、帶大量負電荷兩大特點(diǎn)，然而這兩點(diǎn)真正在體內不易同時(shí)具備，對循環(huán)免疫復合物學(xué)說(shuō)的可靠性仍有懷疑。

　　(2)非腎性抗原所致的免疫復合物原位形成：該學(xué)說(shuō)指出病損可由循環(huán)性抗體與一種腎小球的非固有抗原發(fā)生反應而引起，后者是由于基底膜的某些生化性能和靜電親和力而于事先“植入”到腎小球形成原位免疫復合物，從而損傷腎小球。

　　(3)腎性抗原所致的免疫復合物原位形成：此為腎小球局部固有抗原成分與循環(huán)抗體反應生成原位免疫復合物。這是20世紀80年代以來(lái)一致公認較為可信的學(xué)說(shuō)。

　　3.補體介導 1980年，Salant、Couser等在被動(dòng)Heymann腎炎模型中首次提出了補體激活是致病的必備條件。研究證實(shí)，膜性腎病的腎小球中找不到炎癥細胞浸潤，亦無(wú)補體經(jīng)典激活途徑所產(chǎn)生的C5a等裂解產(chǎn)物。但發(fā)現了含有補體成分Csb-9的膜攻擊復合物(C5b-9 mem-brane attack complex，MAC)。

　　這種膜攻擊復合物(MAC)可插入腎小球上皮細胞膜的磷脂雙層結構，引起細胞膜結構損傷，影響腎小球基底膜的合成、修復，改變毛細血管通透性。免疫電鏡證實(shí)膜攻擊復合物可被上皮細胞從基底膜側轉移到腎小囊側，并經(jīng)胞吐作用排至尿液，使在膜性腎病患病初期或免疫活動(dòng)時(shí)尿液中膜攻擊復合物排泄量上升。MAC還可以激活腎小球上皮細胞，使其在局部釋放直接作用于基底膜的炎癥介質(zhì)和氧自由基。大量氧自由基釋出使脂質(zhì)氧化，引起腎小球上皮細胞及基底膜Ⅳ膠原降解并增加基低膜對蛋白的通透性，從而引起蛋白尿，加用普羅布考(丙丁酚)(Probucol)這一抗氧化劑后蛋白尿減少85%。

　　研究發(fā)現，腎小球上皮細胞功能多樣，如腎小球上皮細胞膜具有收縮性，可以對抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜靜水壓力，上皮細胞是腎小球濾過(guò)屏障的重要組成部分;上皮細胞與細胞黏附分子的整合素α3β1反應;釋放出多種細胞因子和炎癥介質(zhì)，包括：①生物活性酯：如花生四烯酸環(huán)氧化酶產(chǎn)物PGE2、TXA2等以及脂氧化酶產(chǎn)物12-羥二十碳四烯酸(12-HETE)。②基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和某種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)。③纖溶因子：為組織型及尿激酶型纖溶酶原激活劑以及抑制物。④生長(cháng)因子及分化因子：為轉化生長(cháng)因子(TGF)、血小板生長(cháng)因子(PDGF)、表皮生長(cháng)因子(EGF)。⑤與炎癥、免疫識別、趨化有關(guān)的細胞因子：如白介素類(lèi)。

　　此外，上皮細胞表面有補體和多種生長(cháng)因子的受體。實(shí)驗動(dòng)物SD大鼠細胞表面存在致膜性腎病的有關(guān)抗原;腎小球上皮細胞對基底膜合成與修復有重要作用;細胞培養證明足突細胞可以合成Ⅳ膠原、纖維結合素等基質(zhì)成分。動(dòng)物模型及臨床研究均提示在膜性腎病中層粘連蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ膠原等基質(zhì)合成增多。這些經(jīng)TGF-β2介導的細胞外基質(zhì)成分的變化，是導致基底膜增厚的原因之一。