新生血管是導致年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）視力下降的重要因素。目前主要的治療手段是玻璃體腔注射抗VEGF藥物。但多次有創(chuàng )治療給患者和眼科醫生都帶來(lái)很大的負擔。是否有口服藥物能解決這一難題呢？2017年8月《JAMAOphthalmology》上來(lái)自倫敦醫學(xué)院眼科的一項研究為抗VEGF治療開(kāi)啟了新的方向。
酪氨酸激酶是一種重要的信號傳導因子。在眼內，VEGF和血小板源性生長(cháng)因子依靠酪氨酸激酶與細胞表面的受體結合，將信號傳遞至細胞內。酪氨酸激酶功能異常與許多腫瘤有關(guān)，所以酪氨酸激酶抑制劑被用于腫瘤的治療。舒尼替尼（Sunitinib）是一種酪氨酸酶抑制劑，被用于治療腎細胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤，胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤。在兔子
角膜新生血管模型中，眼局部應用舒尼替尼可抑制新生血管的生成，其作用是貝伐單抗的3倍。
X-82是一種新型有效的多激酶，是VEGF受體和血小板源性生長(cháng)因子受體的抑制劑。其結構與舒尼替尼相似，但分子體積較舒尼替尼小，組織內聚集量少，副作用小。已有動(dòng)物實(shí)驗表明，口服X-82可以抑制小鼠模型脈絡(luò )膜新生血管、視網(wǎng)膜新生血管。細胞培養同樣證明其有抗新生血管的作用。
本實(shí)驗對口服X-82治療新生血管性AMD（n-AMD）的有效性及安全性進(jìn)行初步研究，以評估是否要進(jìn)一步進(jìn)行大型隨機臨床實(shí)驗。
【方法】研究納入2012年11月~2015年3月美國5個(gè)視網(wǎng)膜臨床中心的50歲以上的n-AMD患者，35人為實(shí)驗組，7人為治療對照組。患者既往可有或無(wú)抗VEGF治療史。實(shí)驗組口服不同劑量X-82共24周。50mg/隔日（3人），50mg/日（8人），100mg/隔日（4人），100mg/日（10人），200mg/日（7人），300mg/日（3人），隨訪(fǎng)過(guò)程中按需進(jìn)行玻璃體腔注藥。患者隨訪(fǎng)時(shí)間：第14天以及每月（共7個(gè)月，其中吃藥6個(gè)月、另外觀(guān)察1個(gè)月）對患者的
視力、OCT、玻璃體注藥次數及不良反應進(jìn)行研究。
【結果】視力：25人（71%）完成X-8224周治療，除了1人外，其余24人視力維持或提高3.8&plu
smn;9.6個(gè)字母（Fig.1）。
Fig.125名完成24周X-82治療患者BCVA平均約提高4個(gè)字母。
玻璃體腔注藥次數：25位完成24周治療的患者進(jìn)行玻璃體腔注藥的平均次數是0.68次，15人（60%）沒(méi)有進(jìn)行玻璃體腔抗VEGF治療。10位患者首次注射的平均時(shí)間是130天。除了50mg/隔天組，其余治療組玻璃體腔注藥率非常低。完成24周治療的每日給藥組的平均注射次數為0.4次。300mg/日組無(wú)一例進(jìn)行抗VEGF治療。
中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）：X-82治療后無(wú)一例患者CRT厚度增加，其中27人無(wú)變化，2人輕度變薄，6人明顯變薄。50mg/隔天-100mg/日CRT變化不明顯。200mg/日組7位患者中5人厚度降低，300mg/日組3人中2人厚度降低。這些患者都沒(méi)再進(jìn)行玻璃體腔抗VEGF治療。厚度下降通常伴隨視力的提高。完成24周治療的患者平均厚度下降50±97um。反應最好的是以前未經(jīng)治療的患者（Fig.2）。
Fig.2X-82治療患者中心視網(wǎng)膜厚度明顯下降，其中藍色為既往未接受玻璃體腔抗-VEGF治療患者，CRT下降水平最大；黃色為既往接受玻璃體腔抗VEGF治療患者，CRT下降水平最小。
不良反應：口服X-82最常見(jiàn)的不良反應是腹瀉（n=6），惡心（n=5），疲勞（n=5），轉氨酶升高（n=4）。轉氨酶升高與藥物劑量之間的關(guān)系不明確，但是所有患者治療停止后轉氨酶水平恢復正常。
【結論】從安全性和有效性方面看，200mg/日是最好的劑量。此劑量沒(méi)有不良反應發(fā)生，而且在不進(jìn)行玻璃體腔注藥的情況下視力提高和CRT降低明顯。X-82的半衰期短，＜9小時(shí)，所以也可以按100mg，每日兩次給藥。口服X-82可明顯降低玻璃體腔抗VEGF治療的次數。口服X-82最常見(jiàn)的不良反應是疲勞、惡心和腹瀉，但是通常為輕到中度，而且停藥后恢復。轉氨酶升高與劑量無(wú)關(guān)，對所有應用X-82的患者要進(jìn)行
肝功能檢測。本研究為小樣本量研究，通過(guò)本實(shí)驗的初步探索，可進(jìn)行大樣本量隨機對照實(shí)驗進(jìn)一步對X-82治療n-AMD的安全性和有效性進(jìn)行研究。
【參考文獻】JacksonTL,BoyerD,BrownDM,ChaudhryN,ElmanM,LiangC,O'ShaughnessyD,ParsonsEC,PatelS,SlakterJS,RosenfeldPJ.OralTyrosineKinaseInhibitorforNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration:APhase1Dose-EscalationStudy.JAMAOphthalmol.2017Jul1;135(7):761-767.doi:10.1001/jamaophthalmol.2017.1571.PubMedPMID:28570723.
短評：
年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是50歲以上人群致盲的主要原因，尤其是新生血管性（濕性）AMD，可以導致嚴重的視力喪失。抗VEGF療法雖然已經(jīng)使新生血管性AMD的預后得到了極大的改善，但仍有相當比例的患者對抗VEGF治療無(wú)明顯應答，此外，抗VEGF治療需要頻繁玻璃體腔注藥，存在眼內感染的風(fēng)險，而且患者及其家庭的負擔也較重，因此，我們亟需探索新的治療方法，進(jìn)行多靶點(diǎn)治療及協(xié)同治療。目前的研究重點(diǎn)是一些無(wú)需眼內注射，藥效時(shí)間長(cháng)及安全性高的藥物，如口服VEGFR/PDGFRX-82、0.2%OHR-102（乳酸角鯊多胺）滴眼液、緩釋抗VEGF膠囊等。其中全身應用的藥物還可同時(shí)治療雙眼AMD，有著(zhù)額外的優(yōu)勢，但必須仔細權衡其不良反應。
該研究報道了X-82的1期臨床試驗的結果，X-82是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是VEGF受體和血小板源性生長(cháng)因子受體的抑制劑。眾多的TKIs正在進(jìn)行臨床試驗，有些已被批準用于多種癌癥的治療。另一種治療新生血管性AMD的TKI---帕唑帕尼（Pazopanib）的局部制劑也正在進(jìn)行臨床試驗，結果顯示帕唑帕尼與常規抗VEGF治療相比，未能提供額外的治療效益。
該1期研究是為期24周的隨訪(fǎng)期劑量遞增研究。研究共納入了35名新生血管性AMD患者，7人未接受過(guò)抗VEGF治療，28人曾接受過(guò)抗VEGF治療。隨訪(fǎng)期間，10名受試者（29%）由于藥物不耐受（N＝6）或不相關(guān)的原因（N＝4）而沒(méi)有完成研究，退出率很高，可能會(huì )影響這項研究的結果。藥物安全性是本研究的主要結果。研究中11.4%的受試者肝酶升高，停藥后可恢復正常。轉氨酶升高的患者比例較大，提示該藥物可能存在一定的肝臟毒性，在今后的研究中需要仔細監測。盡管作者認為藥物的劑量與肝酶的作用沒(méi)有關(guān)系，但考慮到肝功能的復雜性和本研究的樣本量較小，可能需要進(jìn)行更大規模的研究來(lái)確定這種關(guān)系是否確實(shí)是劑量依賴(lài)性的。此外，在35名受試者中，28名曾接受過(guò)抗VEGF治療，而有關(guān)疾病活動(dòng)度、治療時(shí)間及入組前注射次數的描述較少，因此，該藥物對視力及抗VEGF再治療需求的研究結果也值得進(jìn)一步探討。
目前X-82的2期研究已完成注冊，并納入了157名患者，相信在不久的將來(lái)，2期研究能夠在X-82的安全性及有效性方面提供更多的信息，為新生血管性AMD的治療提供新的方向。
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