楊文英中日友好醫(yī)院

　　在目前嚴(yán)峻的糖尿病發(fā)病形勢(shì)之下，基于GLP-1的治療為臨床用藥提供了更多選擇，如基于不同作用機(jī)制的GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）及DPP-4抑制劑。其中，GLP-1RA類藥物彼此間也存在差異，本文主要對(duì)長效與短效GLP-1RA之間的差異進(jìn)行解析。

　　不同GLP-1RA的結(jié)構(gòu)差異及其影響

　　基于不同天然GLP-1的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，研發(fā)的GLP-1RA主要有兩大類：

　　其一，基于Exendin-4結(jié)構(gòu)的GLP-1RA，以艾塞那肽為例，它是從毒蜥屬動(dòng)物唾液中分離出來經(jīng)人工合成獲得的一種GLP-1RA，其氨基酸序列與人GLP-1具有53%的同源性。利司那肽也是從毒蜥屬動(dòng)物唾液中分離出來經(jīng)人工合成獲得的，與人GLP-1具有50%的同源性。

　　另一類是基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的GLP-1RA，以利拉魯肽為例，它是將人GLP-1的第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位增加了1個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈而獲得，與人GLP-1有97%的同源性，故又可稱為人GLP-1類似物。

　　在臨床上，GLP-1RA的同源性會(huì)影響其注射后的抗體生成率，而后者往往與注射部位的反應(yīng)相關(guān)。如，艾塞那肽、利司那肽注射后產(chǎn)生抗體的患者比例分別為38%和69.8%，而同源性較高的利拉魯肽這一比例僅為8.6%。

　　不同GLP-1RA的藥代動(dòng)力學(xué)差異及其影響

　　依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，GLP-1RA可分為長效（半衰期12h~數(shù)天）及短效（半衰期2~5h）兩類（表1）。

　　表1.長效與短效GLP-1RA的代表藥物及其作用時(shí)間

　　長效及短效GLP-1RA的臨床效應(yīng)有所不同：

　　①在注射時(shí)間方面，長效藥物（如利拉魯肽）于一天內(nèi)任意時(shí)間注射一次即可維持良好的24h血糖水平，短效藥物（如艾塞那肽）則需要于早晚餐前1h分別注射一次。

　?、谠诖x效應(yīng)方面，短效GLP-1RA能夠更顯著地延緩胃排空，使餐后血糖增幅明顯減小，從而改善餐后血糖的效果更好，另外還可能帶來餐后血脂譜的改善；長效GLP-1RA則在改善空腹血糖方面更具優(yōu)勢(shì)，這主要是通過其促胰島素效應(yīng)及抑制胰高糖素效應(yīng)而介導(dǎo)的。

　?、墼谀褪苄苑矫妫L效與短效GLP-1RA最常見的不良反應(yīng)均為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，其中長效GLP-1RA由于對(duì)胃排空的影響較小，且機(jī)體在持續(xù)GLP-1刺激下較快產(chǎn)生適應(yīng)，因此其胃腸道反應(yīng)更為輕微，持續(xù)時(shí)間也更短。

　　不同GLP-1RA比較的研究證據(jù)

　　目前已完成的GLP-1RA頭對(duì)頭比較研究主要包括：①長效GLP-1RA與短效GLP-1RA的比較，②短效GLP-1RA之間的比較，③長效GLP-1RA之間的比較。其中，研究數(shù)據(jù)較為充分的是長效與短效GLP-1RA之間的比較，相關(guān)研究一致地表明，長效GLP-1RA在控制空腹血糖及HbA1c方面更為優(yōu)秀，且耐受性更好；短效GLP-1RA則在控制餐后血糖方面更具優(yōu)勢(shì)。舉例如下：

　　1.利拉魯肽vs.利司那肽

　　Kapitza等人2013年發(fā)表的研究顯示，經(jīng)過28天治療，利司那肽對(duì)餐后血糖的控制更為有效，但利拉魯肽則在改善空腹血糖和總體血糖方面略優(yōu)。在體重方面，利拉魯肽治療的減重效應(yīng)更為明顯，兩組患者平均體重分別下降2.4kg和1.6kg。

　　2.艾塞那肽QWvs.艾塞那肽BID

　　2008年發(fā)表的DURATION-1研究和2011年發(fā)表的DURATION-5研究分別為期20周和24周，均比較的是艾塞那肽長效制劑（一周一次注射治療）及短效制劑（一天兩次注射治療）的有效性及耐受性。兩項(xiàng)研究的結(jié)果均表明，短效制劑在改善餐后血糖方面更具優(yōu)勢(shì)，長效制劑則更為顯著地改善空腹血糖和HbA1c。長效與短效艾塞那肽在減重方面作用相當(dāng)。在耐受性方面，長效艾塞那肽組惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于短效組。

　　3.利拉魯肽vs.艾塞那肽

　　2009年發(fā)表于《柳葉刀》雜志的LEAD-6研究對(duì)利拉魯肽（1.8mgQD）和艾塞那肽（10μgBID）進(jìn)行了頭對(duì)頭比較。結(jié)果顯示，經(jīng)過26周治療，利拉魯肽對(duì)HbA1c的控制更為有效（分別下降1.12%和0.79%，P<0.0001）。兩組體重改善效果無顯著差異。利拉魯肽輕度低血糖事件發(fā)生率更低（1.9事件/患者年vs.2.6事件/患者年，P=0.01）。與艾塞那肽組相比，利拉魯肽組患者的惡心癥狀持續(xù)時(shí)間較短。至研究第6周時(shí)，利拉魯肽組惡心發(fā)生率已降至10%，而艾塞那肽組在22周時(shí)才達(dá)到這一水平。至研究結(jié)束時(shí)，利拉魯肽和艾塞那肽組惡心發(fā)生率分別為2.5%和8.6%。

　　結(jié)語

　　短效GLP-1RA可以有效地控制餐后血糖，長效GLP-1RA則更適用于空腹血糖不達(dá)標(biāo)的患者及HbA1c控制較差的患者。在選擇用藥時(shí)，需綜合考慮患者的個(gè)體化血糖控制情況、藥物的安全性及耐受性、患者對(duì)注射次數(shù)的依從性、是否具有減重需求等因素。