蕁麻疹的發(fā)病機制較為復雜，至今尚未完全搞清。其主要為免疫性和炎性機制所致，也可是特發(fā)性的。其皮膚水腫風(fēng)團或是發(fā)生在IgE依賴(lài)的抑或是補體系統介導的免疫過(guò)程中，而非免疫性蕁麻疹常被認為是直接由肥大細胞釋放劑引起的，抑或是由于花生四烯酸代謝途徑障礙所致。但在臨床工作中，多數蕁麻疹為原因不明的特發(fā)性蕁麻疹。在國外，有學(xué)者認為，至少70％的蕁麻疹和(或)血管性水腫其慢性發(fā)作的原因不明。他們通過(guò)排除法診斷特發(fā)性蕁麻疹，并認為特發(fā)性蕁麻疹乃是各型中最為常見(jiàn)的一種類(lèi)型。下面重點(diǎn)闡述蕁麻疹的免疫性、非免疫性發(fā)病機制，并對炎癥細胞、炎癥介質(zhì)在蕁麻疹致病機制中的作用作一介紹。
一、IgE依賴(lài)性蕁麻疹
IgE依賴(lài)性蕁麻疹即速發(fā)性變態(tài)反應所致。此反應是由于抗原(過(guò)敏原或變態(tài)反應原)與IgEE抗體(亦稱(chēng)反應素)相互作用而引起。IgE抗體是親細胞性抗體，吸附于組織的肥大細胞或血液中嗜堿性粒細胞或表面受體上，當機體在遇到同一抗原時(shí)，則在肥大細胞表面發(fā)生抗原—抗體反應，使細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶受到抑制，從而使細胞內cAMP含量降低，導致細胞內嗜堿性顆粒脫落，結果引起肥大細胞等脫顆粒反應，釋放其中的化學(xué)介質(zhì)，如組胺、緩慢反應物、嗜酸性粒細胞趨化因子等。這些介質(zhì)性物質(zhì)作用于皮膚、胃腸道及呼吸道粘膜等靶器官，引起局部平滑肌痙攣，血管通透性增高，微血管擴張充血，血漿外滲，組織水腫，腺體分泌亢進(jìn)及嗜中性粒細胞增多等，并進(jìn)而導致各種相應臨床表現。上述速發(fā)型變態(tài)反應是已致敏個(gè)體經(jīng)變應原刺激后，立即出現風(fēng)團劇癢，在10-15分鐘達高峰，30-60分鐘內消退。部分患者在速發(fā)相反應后，可出現紅斑、硬結、自覺(jué)瘙癢或燒灼。通常在6-8小時(shí)內達高峰，持續24—48小時(shí)后消退，這種反應稱(chēng)遲發(fā)相反應(LPR)。近年來(lái)研究發(fā)現，LPR亦與lgE介導有關(guān)。
IgE介導的反應：
IgE依賴(lài)性反應的介質(zhì)釋放由信號轉導級聯(lián)所介導。當肥大細胞上受體載有特異性IgE，且相鄰受體由相應多價(jià)抗原相交連時(shí)，激括磷脂酶C，激活細胞內酪氨酸激酶磷酸化體系，影響三磷酸肌醇(Ip3)和甘油二酯(DG)等第二信號物質(zhì)的產(chǎn)生，導致細胞內Ca2＋移動(dòng)，使原有介質(zhì)組胺的快速釋放發(fā)生，數分鐘后釋放新產(chǎn)生的白三烯類(lèi)及前列腺素類(lèi)物質(zhì)，主要是LTC4、LTB4及PGD2。人皮膚肥大細胞產(chǎn)生PGD2約60mg/106細胞，而LTC4僅約5mg/106細胞。與嗜堿性粒細胞相比，肥大細胞的組胺釋放一般較低，IgE依賴(lài)性組胺最大釋放量一般低于總組胺量20％，而嗜堿性粒細胞在誘導后組胺分泌量可超過(guò)40％。鑒于考慮組胺分泌絕對量較多，每個(gè)肥大細胞含的組胺量一般約4倍于嗜堿性粒細胞。
lgE依賴(lài)性刺激性釋放在細胞水平受到調節，但有很多外源性因素可加以限制，如那些調節嗜堿性粒細胞的各種細胞因子及SCF。除特異性抗原依賴(lài)性lgE受體激活作用外，由植物血凝素介導非特異性受體交聯(lián)也能引起組胺釋放，這在IgE非依賴(lài)性的草莓耐受中是個(gè)很常見(jiàn)的原因。但某些植物血凝素對IgE依賴(lài)性組胺釋放也有抑制作用，如在麥芽對IgE受體制約方面的制動(dòng)作用即是如此。已經(jīng)證實(shí)，正常人皮膚郎格漢斯細胞(LangerhanCell，LC)本身具有IgE結合能力，許多皮膚病如異位性皮炎、變態(tài)反應皮炎、扁平苔蘚、紅斑狼瘡、肥大細胞瘤、蕈樣肉芽腫(MF)等患者皮損處有IgE受體陽(yáng)性的LC存在。通過(guò)IgE結合抑制實(shí)驗、原位免疫標記、FACS分析、免疫電鏡及PCR等研究證明，LC表面的IgE結合結構是高親和力IgE—Fc受體(FcERl)。這一受體的發(fā)現改變了幾十年來(lái)關(guān)于FcERI僅存在于嗜堿性粒細胞和肥大細胞的觀(guān)點(diǎn)。IgE分子在LC表面與其特異受體的交聯(lián)可能具有以下意義：①可能激發(fā)LC合成與分泌花生四烯酸代謝產(chǎn)物；②可能參與某些細胞因子的分泌釋放；③可能對IgE介導的LPR具有較重要的影響；④可能與接觸性蕁麻疹關(guān)系較為密切。
在臨床上通過(guò)IgE介導的免疫性蕁麻疹包括第一類(lèi)特異性過(guò)敏原性蕁麻疹，這種特異性抗原包括食物，如牡蠣、胡桃、巧克力、藥物及治療因素(尤其是青霉素)、空氣變應原等；第二類(lèi)與異位性相關(guān)的如有個(gè)人或家族性哮喘、鼻炎或濕疹的病人，也可有急性蕁麻疹發(fā)作，但臨床上在蕁麻疹發(fā)作時(shí)伴有哮喘、鼻炎或濕疹加重者少見(jiàn)。異位性患者的慢性蕁麻疹也并不多見(jiàn)；第三類(lèi)與物理性相關(guān)的包括皮膚劃痕、振動(dòng)、寒冷、光線(xiàn)性蕁麻疹、膽堿能性皮膚劃痕癥、水蕁麻疹及接觸性蕁麻疹等。
二、補體系統介導的蕁麻疹
補體系統是由多種血清蛋白組成的一個(gè)復雜系統。在反應過(guò)程中產(chǎn)生重要介質(zhì)，當全部補體成分被激活時(shí)，C3和C5的活動(dòng)碎片C3a和C5a可使肥大細胞釋放組胺，從而誘發(fā)風(fēng)團。與這一機制有關(guān)的包括第一類(lèi)血清病型蕁麻疹，即抗原抗體復合物沉積于血管壁，激活補體，并進(jìn)而損傷肥大細胞而釋放組胺及多種藥理活性物質(zhì)，引起相應的臨床表現。第二類(lèi)為壞死性靜脈炎。慢性蕁麻疹偶爾是潛在皮膚壞死性靜脈炎的表現，伴有關(guān)節痛、腹痛、彌漫性腎小球腎炎、良性顱內高壓、虹膜炎等。這一型蕁麻疹亦有不同的名稱(chēng)，如：低補體性脈管炎、非典型性多形紅斑、異常SLE樣綜合征、乙型肝炎病毒感染前驅癥狀和巨球蛋白血癥。第三類(lèi)是全血、血漿或免疫球蛋白輸入反應。蕁麻疹可發(fā)生于輸入血制品后，是免疫復合物形成及補體活化的結果。蕁麻疹性輸血反應與被活化的凝血因子Ⅻ(Hageman)片段有關(guān)。第四類(lèi)是遺傳性(和獲得性)血管性水腫，發(fā)病與被激活的補體系統第一成分抑制物(CIlNH)功能缺陷有關(guān)，可根據家族成員有無(wú)補體異常及補體C1水平的減少，將獲得性與遺傳性血管水腫區別開(kāi)來(lái)。
三、與自身免疫性學(xué)說(shuō)相關(guān)的蕁麻疹
與自身免疫性學(xué)說(shuō)相關(guān)的蕁麻疹有：①大多數獲得性C1—NIH缺陷者體內有抗C1—NIH的自身抗體，此可引起伴血管性水腫的C1—NIH缺陷發(fā)生。②慢性蕁麻疹常與抗甲狀腺自身抗體、抗IgE自身抗體、抗FcEI自身抗體有關(guān)，后兩者可直接引起肥大細胞脫顆粒。③大多數慢性特發(fā)性蕁麻疹(CIU)體內也有上述②類(lèi)幾種抗體，且可通過(guò)血漿置換、注射丙種球蛋白來(lái)降低自身抗體水平，改善臨床癥狀。
四、非免疫性機制蕁麻疹可能與下列機制有關(guān)
1．直接肥大細胞釋放劑
臨床上一些治療和診斷試劑能降低肥大細胞及嗜堿性粒細胞的cAMP水平而直接引起組胺釋放。此類(lèi)病人無(wú)特異性抗體及補體參與，如有5％—8％接受放射顯影劑的病人可發(fā)生蕁麻疹。曾證實(shí)多粘菌素B、箭毒和d—筒箭毒堿、放射顯影劑能直接刺激肥大細胞、嗜堿性粒細胞釋放組胺。人體包皮角質(zhì)形成細胞的器官培養中肥大細胞脫顆粒可被TNF—a的抗體所拮抗，提示這一細胞活素可能參與風(fēng)團形成。
2．花生四烯酸代謝異常
多見(jiàn)于使用阿司匹林和非類(lèi)固醇抗炎藥物后。外國學(xué)者有報告，慢性蕁麻疹病人不耐受阿司匹林的發(fā)生在20％—40％，這些病人可能對消炎痛等非類(lèi)固醇抗炎藥發(fā)生反應。花生四烯酸類(lèi)產(chǎn)物在蕁麻疹中的病理作用是具有炎性介質(zhì)性能，如能增強血管通透性、具有較強趨化作廚等。
3．其他影響因素的作用
日常生活中的飲酒、發(fā)熱、受冷、運動(dòng)、情緒緊張均可誘發(fā)或加劇蕁麻疹的形成。據推測可能是由于這些因素直接作用于小血管和通過(guò)內源性激素的改變而作用于肥大細胞釋放介質(zhì)所致。內分泌因素的參與可能與月經(jīng)前及絕經(jīng)后蕁麻疹的加劇有關(guān)。
五、蕁麻疹的組織學(xué)與其慢性改變的相關(guān)性
一般說(shuō)來(lái)，蕁麻疹的刺激因素，急性、慢性蕁麻疹的鑒別或使蕁麻疹慢性化的介質(zhì)不能從組織學(xué)改變中反映出來(lái)，但是在蕁麻疹中，表皮、真皮淺層水腫，血管擴張及散在白細胞浸潤如中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤等改變常由以下細胞所介導：
1．肥大細胞及嗜堿性粒細胞
這些細胞合成及釋放的介質(zhì)可增強血管通透性，導致組織水腫，吸引中性粒細胞，捕獲游走的嗜酸性粒細胞。介質(zhì)釋放的誘導因素有：①變態(tài)反應性，特別是IgE介導的反應；②非免疫性機制，如藥物、細菌性產(chǎn)物、寄生蟲(chóng)、靜脈水腫液及中性粒細胞的炎癥產(chǎn)物。
2．淋巴細胞
激活的淋巴細胞產(chǎn)物即淋巴因子可控制慢性炎癥中所有類(lèi)型白細胞的活動(dòng)，特別是那些與遲發(fā)性變態(tài)反應有關(guān)的細胞活動(dòng)。慢性蕁麻疹的組織變化與遲發(fā)性變態(tài)反應或慢性炎癥的組織學(xué)變化明顯不同。淋巴細胞產(chǎn)物部分是通過(guò)影響肥大細胞的活動(dòng)而誘導水腫發(fā)生，吸引中性粒細胞及嗜酸性粒細胞聚集患處，淋巴細胞的活性亦可由以下因素誘導：①變態(tài)反應性；②內源性缺損，如異位性濕疹。
3.藥理學(xué)反應缺陷
有些人群中的敏感者對所釋放的組胺、產(chǎn)生的多肽氨基酸產(chǎn)物以及受體量與質(zhì)的變化敏感導致對介質(zhì)反應過(guò)度而致病。
六、慢性蕁麻疹的實(shí)驗室結果與可能病因學(xué)的相關(guān)分析
慢性蕁麻疹的患病率及發(fā)病率較高。Parish用食物過(guò)敏試驗證明：蕁麻疹易感者并非是對食物過(guò)敏引起的。部分有食物過(guò)敏史或有急性蕁麻疹患者都有血清IgE水平明顯增高,而慢性蕁麻疹無(wú)此現象,很少有對RAST8種食物測試抗原的特異性IgE抗體存在，但發(fā)現來(lái)自血液嗜堿性粒細胞中組胺的自發(fā)性釋放量增加。體外試驗也表明組胺及白細胞趨化因子自發(fā)釋放亦增加，而T淋巴細胞數量在正常范圍內。
檢測27名慢性蕁麻疹患者中性白細胞有輕度異常，如殺菌活性下降，特別明顯的是對白色念珠，其中兩種溶酶釋放量輕度減少。通過(guò)患者血清比正常人血清在體外對中性粒細胞有增強趨化作用的試驗證明了血清中趨化物質(zhì)的作用。此外,丙反應蛋白(C—RP)含量增加，但比皮膚血管炎患者低得多。C—RP在慢性蕁麻疹中的意義有限，因為不可能對每個(gè)蕁麻疹患者進(jìn)行皮膚活檢及檢測血清免疫復合物。考慮到潛在易感性的問(wèn)題反映了肥大細胞及嗜堿性粒細胞的易變狀態(tài)，即釋放組胺及其他介質(zhì)特別是吸引或激活中性及嗜酸性白細胞的易感性亦在增加。在慢性蕁麻疹中，肥大細胞的自發(fā)釋放有類(lèi)似易感性，這可能與內源性刺激有關(guān)。在皮膚組織中明顯白細胞浸潤或白細胞碎裂性血管炎的蕁麻疹中，肥大細胞激活的刺激物似乎不是免疫復合物及補體活化成分。
考慮到慢性蕁麻疹的病因，在基于實(shí)驗的基礎上可發(fā)現以下共同點(diǎn)：肥大細胞釋放組胺的易感性增加，這點(diǎn)在外源刺激誘導的急性蕁麻疹以及理論上的內源性刺激誘導的慢性蕁麻疹中是顯而易見(jiàn)的。假設反復發(fā)作的急性蕁麻疹進(jìn)展到普通慢性蕁麻疹，而普通慢性蕁麻疹進(jìn)展到白細胞碎裂性血管炎，則可認為慢性皮膚變化誘導了自身病狀的發(fā)展而形成炎癥。但這一觀(guān)點(diǎn)有時(shí)難以被人接受，因此，按實(shí)驗來(lái)劃分的三組因素均是具有肥大細胞易感性增高的獨立體。
總之，慢性蕁麻疹可能與下列因素有關(guān)：
1.慢性蕁麻疹可能是因肥大細胞或嗜堿性粒細胞對釋放介質(zhì)特別易感，內源性刺激持續或反復誘導介質(zhì)釋放，慢性蕁麻疹不是從急性蕁麻疹反復發(fā)作而來(lái)，這是一種原發(fā)性缺陷的表現，而不是進(jìn)行性疾病的一個(gè)階段。由物理刺激誘導的急性蕁麻疹仍為急性和短暫性的，即使對刺激的重復應答亦是如此。
2.在異位性疾病或異位性皮炎時(shí)，有明顯的家族易感性。有異位疾患的人常患蕁麻疹，然而并沒(méi)發(fā)現異位性與慢性蕁麻疹間有什么明顯的聯(lián)系，也未發(fā)現對慢性蕁麻疹的家族易感性的證據。對照組的7％有蕁麻疹家族史，蕁麻疹患者中12％有蕁麻疹家族史。因此說(shuō)，蕁麻疹有個(gè)體易感性問(wèn)題。
3.正如從急性蕁麻疹到慢性蕁麻疹沒(méi)有進(jìn)行性變化一樣，普通蕁麻疹可以是獨立性疾病，所以一般沒(méi)有普通蕁麻疹可進(jìn)展到伴血管炎的蕁麻疹。對蕁麻疹及免疫復合物介導的血管炎的易感性而言，疾病的表現可能代表了兩種獨立但又共生的疾病，但一種可以加重另一種。
(實(shí)習編輯：陳校基)
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