單純皰疹病毒（HSV）是人類(lèi)常見(jiàn)的病原體，屬于皰疹病毒科a病毒亞科，人是其唯一的自然宿主。HSV通過(guò)破損的皮膚或黏膜感染宿主，并能建立潛伏感染。一般情況下，HSV感染引起的皮損部位較局限；在免疫系統低下的人群中，HSV可致大范圍的皮膚或黏膜受累，甚至可累及眼和胃腸。

　　1概述

　　1.1分型與流行病學(xué)：HSV是雙鏈DNA病毒，基因長(cháng)度為152kb，共34個(gè)基因，能編碼70多種多肽。臨床上根據抗原性的差異將HSV分為1型和2型，二者DNA有50%的同源性。法國研究者在13例西方和中非人體內發(fā)現了HSV?2的變種HSV?2v，經(jīng)基因測序發(fā)現HSV?2v的UL30基因序列發(fā)生了高度變異，原因可能是UL30與猩猩皰疹病毒發(fā)生了基因重組［1］。HSV常呈隱性感染，臨床癥狀不明顯，為臨床診斷帶來(lái)一定困難。

　　1.2HSV感染所致疾病：HSV感染通常分為原發(fā)感染和復發(fā)感染。HSV感染人皮膚和黏膜后可引起皰疹性皮炎、口唇皰疹、生殖器皰疹和多形紅斑等。HSV?1主要感染眼、口周、面部皮膚和黏膜及神經(jīng)系統，偶可感染外生殖器，HSV?2主要引起生殖器和肛周皮損。與HSV?1相比，HSV?2感染人體后能產(chǎn)生更高的病毒載量，引起更嚴重的感覺(jué)神經(jīng)和自主神經(jīng)的急性炎癥［2］。

　　1.2.1HSV?1感染為主的疾病：皰疹性齒齦口腔炎是原發(fā)性單純皰疹最常見(jiàn)的一型，大多為HSV?1感染，多發(fā)于兒童。眼部原發(fā)性HSV感染常導致單純皰疹性角膜炎，常伴有晶狀體渾濁、角膜潰瘍、眼瞼水腫，眼瞼周?chē)つw可出現小水皰。而絕大部分的致盲性單純皰疹性角膜炎是由潛伏在角膜中的HSV?1復發(fā)而得。若HSV?1直接接種于指尖擦傷或正常皮膚內，則會(huì )出現深在性疼痛性水皰，并逐漸融合成蜂窩狀，稱(chēng)為皰疹性瘭疽。有學(xué)者認為，特應性皮炎和多形紅斑的發(fā)生與HSV?1有關(guān)［3?4］。皰疹性濕疹是一種嚴重的并發(fā)癥，常見(jiàn)于特應性皮炎患者伴原發(fā)性或再發(fā)性HSV?1感染，也可見(jiàn)于毛囊角化病、濕疹?血小板減少?免疫缺陷綜合征和脂溢性皮炎患者，表現為濕疹部位有皰疹急性發(fā)作，輕重程度不一［5］。播散性HSV?1多見(jiàn)于營(yíng)養不良、淋巴肉瘤、使用免疫抑制劑等免疫功能低下的患者。初期臨床表現為嚴重的皰疹性齒齦口腔炎或生殖器皰疹，繼而全身皮膚發(fā)生水皰，治療不當引起死亡。HSV?1復發(fā)感染可致神經(jīng)系統疾病，如面神經(jīng)麻痹、前庭神經(jīng)炎、單純皰疹病毒性腦炎等。在大腦中，HSV?1感染部位與阿爾茲海默病影響的中樞神經(jīng)通常位于一個(gè)區域，越來(lái)越多的流行病學(xué)和實(shí)驗數據表明，HSV?1參與阿爾茲海默病的發(fā)病［6］。在免疫系統低下的患者中（如營(yíng)養不良、惡性腫瘤、燒傷、嚴重的肺部疾病）HSV?1能引發(fā)單純皰疹病毒性肺炎［7］，甚至引發(fā)嚴重的呼吸系統疾病和并發(fā)感染［8］。

　　1.2.2HSV?2感染為主的疾病：少數特應性皮炎和多形紅斑的發(fā)生與HSV?2有關(guān)［3?4］。多數情況下，HSV?2主要通過(guò)性接觸而感染，進(jìn)而引起生殖器皰疹。男性同性戀患者，感染HSV?2引起男性肛門(mén)直腸炎，部分患者肛周有水皰或潰瘍。有報道，感染HSV?2的患者感染和傳播HIV的概率均增加［9］。此外，HSV?2還能在分娩時(shí)通過(guò)產(chǎn)道感染新生兒，感染者出現高熱、呼吸困難和中樞神經(jīng)系統病變，甚至死亡。新生兒播散性HSV?2感染預后較HSV?1差，即使及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療其死亡率依舊很高。研究發(fā)現，HSV?2是新生兒腦膜腦炎、成人腦膜炎的主要病原體［10］。

　　2HSV與免疫

　　2.1抗HSV免疫應答：固有免疫應答、細胞因子和獲得性免疫應答均參與HSV的清除，但HSV?1和HSV?2在不同的組織中誘導免疫應答的能力各有不同。

　　2.1.1固有免疫應答：自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞、中性粒細胞及樹(shù)突細胞（DC）等固有免疫細胞在抗HSV感染的第一防線(xiàn)中起重要作用。DC作為抗原提呈細胞將HSV抗原提呈給T淋巴細胞，激活T淋巴細胞的免疫應答，并能分泌吸引NK細胞和炎癥單核細胞的趨化因子。固有免疫細胞的模式識別受體，包括細胞表面的Toll樣受體、核酸Toll樣受體及胞質(zhì)核酸受體，能識別HSV的結構蛋白和核酸，激活免疫應答。NK細胞通過(guò)模式受體識別感染的細胞，將其裂解，也能通過(guò)分泌干擾素（IFN）γ而抑制HSV的復制。巨噬細胞可以直接吞噬HSV，亦能分泌一氧化氮、腫瘤壞死因子α、IFN?γ，從而抑制HSV的復制，還能分泌趨化因子促使固有免疫細胞的聚集，加強對HSV的清除。在陰道中，HSV?2誘導F4/80+Gr1+細胞活化的能力較HSV?1強，而誘導F4/80?Gr1+細胞和F4/80+Gr1?細胞活化的能力較HSV?1弱；感染HSV?2的脊髓產(chǎn)生的NK1.1+CD3?細胞和F4/80+Gr1+細胞明顯多于感染HSV?1的脊髓；而在淋巴結中，HSV?2誘導NK1.1+CD3?細胞和B220+CD11c+細胞活化的能力強于HSV?1。

　　2.1.2細胞因子：IFN是HSV急性感染期最重要的抗病毒細胞因子，Ⅰ型IFN能夠抑制HSV的復制和擴散、誘導趨化因子的產(chǎn)生、提高固有免疫細胞活性。許多細胞都能分泌Ⅰ型IFN，如感染HSV的上皮細胞和與之相鄰的未感染細胞［11］、DC、Th1細胞和γ/δT細胞等。在HSV潛伏期，Ⅰ型IFN能抑制病毒的激活，遏制復發(fā)感染。IFN?β能增強三叉神經(jīng)的抗病毒作用［12］。巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞分泌的腫瘤壞死因子α通過(guò)激活T細胞、NK細胞等多種效應細胞參與清除HSV?1［13］。在被HSV感染的角膜、陰道、腦干和脊髓組織中，HSV?2誘導活化的CXCL1、CXCL10、CCL2和CCL5等趨化因子的能力明顯高于HSV?1，提示HSV?2的預后好于HSV?1。

　　2.1.3獲得性免疫應答：除固有免疫應答和細胞因子之外，在抑制HSV的傳播、潛伏感染及控制疾病方面，獲得性免疫應答也發(fā)揮了很大作用。細胞毒T淋巴細胞能夠識別感染三叉神經(jīng)的HSV?1感染性細胞多肽（ICP）6，通過(guò)釋放顆粒酶和IFN?γ抑制HSV?1的激活［14?15］，HSV?1特異性效應CD4+T細胞通過(guò)非裂解機制清除神經(jīng)細胞和脊髓中的HSV?1。在宮頸HSV?2感染的皮損中，3%的CD3+T細胞具有HSV?2特異性，其中91.3%是CD4+T細胞，3.9%是CD8+T細胞［16］。但在某些組織中，HSV?1和HSV?2誘導獲得性免疫應答的能力不同。在被HSV感染的腦干組織中，HSV?2誘導活化的總CD8+T淋巴細胞和HSV?2特異性CD8+T淋巴細胞的數量明顯少于被HSV?1感染的腦干組織。在HSV的復發(fā)感染中，CD4+Th2細胞介導的免疫反應占主導作用［17］。

　　2.1.4其他免疫應答：在HSV?1的潛伏感染中，由于HSV?1的裂解基因持續低水平表達，宿主細胞也會(huì )做出相應的抗HSV?1反應，包括激活抗病毒基因Mxl和表達凋亡激活基因Bcl2l11［18］。

　　2.2HSV的潛伏感染：

　　2.2.1潛伏相關(guān)轉錄體（LAT）：LAT基因區域是高度重復的基因區域，編碼的有主要的2.0kb、1.5kb和1.45kbLAT和非主要的8.3kbLAT。當HSV潛伏在宿主細胞中時(shí)，LAT基因高表達，其他基因微量表達。LAT不但在HSV的潛伏與激活中起作用，還與HSV?1和HSV?2在不同神經(jīng)元亞型中建立潛伏的能力相關(guān)。HSV?1主要潛伏于A(yíng)5+神經(jīng)細胞中，也可終身潛伏于腦干組織和角膜中［19?20］；而HSV?2主要潛伏于KH10+神經(jīng)元中［21］。此外，美國研究者利用豚鼠模型得出了HSV?1和HSV?2均可在三叉神經(jīng)和頸上神經(jīng)節中建立潛伏感染，而睫狀神經(jīng)節中只有HSV?1能建立潛伏感染的結論［22］。

　　2.2.2其他潛伏機制：除了啟動(dòng)LAT表達，宿主細胞的“監督作用”在抑制了HSV?1激活的同時(shí)，間接維持了HSV?1的潛伏狀態(tài)。如人神經(jīng)元特異性微小RNA?138通過(guò)抑制HSV?1裂解基因的反式作用因子ICP0的表達，維持了HSV?1的潛伏［23］。人體細胞中的轉錄因子3作用于LAT前體RNA啟動(dòng)子的反應元件，促進(jìn)了HSV?1LAT的表達［24］。受到病毒感染的細胞一般會(huì )啟動(dòng)凋亡或自噬程序來(lái)阻止病毒的復制和擴散，但是HSV能抑制宿主細胞的凋亡。德國科學(xué)家證實(shí)了被HSV?1感染的三叉神經(jīng)細胞中的細胞凋亡蛋白酶caspase?3的含量明顯低于未被HSV?1感染的三叉神經(jīng)細胞［25］。HSV?1還能通過(guò)上調宿主細胞的皰疹病毒侵入介質(zhì)而抑制細胞凋亡。皰疹病毒侵入介質(zhì)是HSV進(jìn)入細胞的介質(zhì)，也是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，參與調節細胞免疫應答、能提高細胞存活率。HSV?1LAT基因中的兩個(gè)微小RNA通過(guò)與皰疹病毒侵入介質(zhì)的啟動(dòng)子序列結合，促進(jìn)皰疹病毒侵入介質(zhì)的表達，抑制細胞的凋亡［26］。HSV?1ICP34.5通過(guò)與宿主細胞自噬基因Beclin?1相互作用阻止成纖維細胞及神經(jīng)細胞的自噬。HSV?1的晚期蛋白US11通過(guò)抑制宿主細胞的蛋白激酶而抑制細胞自噬［27］。在40℃條件下，培養被HSV?2感染的人神經(jīng)母細胞瘤細胞系32，發(fā)現HSV?2的晚期蛋白ICP5合成下降，這也許是HSV?2在人神經(jīng)母細胞瘤細胞系32細胞中維持潛伏的一種機制［28］。

　　2.3免疫逃逸機制：HSV?1通過(guò)誘導DC的凋亡和下調DC共刺激分子（CD40、CD80、CD86）、黏附分子（CD54）、趨化因子受體CCR7和Ⅰ型主要組織相容性復合體的表達，從而阻礙DC的成熟。HSV?1US3蛋白通過(guò)抑制T細胞白細胞介素2的轉錄和表達，逃逸宿主的免疫應答［29］。HSV?2的即刻早期蛋白US1能夠結合宿主細胞DNA中的IFN調節因子3的DNA結合域，抑制IFN調節因子3與IFN?β啟動(dòng)子的結合，抑制IFN?β的分泌，US1的第217?414氨基酸序列在此過(guò)程中起作用［30］。

　　3HSV疫苗

　　目前有效的HSV疫苗尚未上市。研究發(fā)現，局部接種以人乳頭瘤病毒為載體表達gB/gD蛋白抗原的疫苗能激活生殖器部位的記憶性CD8+T淋巴細胞，由此減少HSV?2的復發(fā)［31］。因T細胞對HSV?1ICP6和病毒蛋白16非常敏感，二者可以作為HSV?1疫苗的重要組成部分［12］。注射HSV?2UL24?β葡萄糖蛋白疫苗能激發(fā)機體的免疫保護反應，為HSV?2疫苗的研發(fā)提供一定的思路［32］。

　　4結語(yǔ)

　　HSV的發(fā)病率很高，是人類(lèi)最常見(jiàn)的感染性病毒，可終身潛伏在人體中，不僅可引起皰疹樣皮疹，還能致神經(jīng)功能障礙。HSV感染人體后，機體發(fā)生各種免疫反應進(jìn)行清除。進(jìn)一步了解其潛伏機制和機體對它的免疫應答有利于預防和控制HSV的感染及傳播，亦可為新藥及疫苗的開(kāi)發(fā)提供新思路。