3診斷要點(diǎn)
3.1實(shí)驗室檢查
3.1.1常規實(shí)驗室檢查：
一般無(wú)特殊異常。紅細胞沉降率（ESR）可正常或輕度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見(jiàn)。可有輕度血清白蛋白降低，
球蛋白增高，可有多株高γ球蛋白血癥和冷球蛋白血癥。血中纖維蛋白原含量增高。
3.1.2免疫學(xué)檢查：
血清抗核抗體陽(yáng)性率達90%以上，核型為斑點(diǎn)型、核仁型和抗著(zhù)絲點(diǎn)型，抗核仁型抗體對SSc的診斷相對特異。抗Scl-70抗體是SSc的特異性抗體，陽(yáng)性率為15%-20%，該抗體陽(yáng)性與彌漫性皮膚硬化、肺纖維化、指趾關(guān)節畸形、遠端骨質(zhì)溶解相關(guān)。抗著(zhù)絲點(diǎn)抗體在SSc中的陽(yáng)性率是15%-20%，是局限性皮膚型SSc的亞型CREST綜合征較特異的抗體，常與嚴重的雷諾現象、指端缺血、肺動(dòng)脈高壓相關(guān)。抗RNA聚合酶Ⅰ/Ⅲ抗體的陽(yáng)性率為4%-20%，常與彌漫性皮膚損害、SSc相關(guān)腎危象相關(guān)。抗u3RNP抗體陽(yáng)性率為8%，在男性患者中更多見(jiàn)，與彌漫性皮膚受累相關(guān)。抗纖維蛋白Th/TO抗體陽(yáng)性率約5%，與局限性皮膚受累和肺動(dòng)脈高壓相關(guān)。抗PM/Scl抗體陽(yáng)性率為1%，見(jiàn)于局限性皮膚型SSc和重疊綜合征（多發(fā)性肌炎/皮肌炎）。抗SSA抗體和（或）抗SSB抗體存在于SSc與干燥綜合征重疊的患者。約30%的患者類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性。
3.2病理及甲褶檢查
硬變皮膚活檢見(jiàn)網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內（也可在廣泛纖維化部位）可見(jiàn)T細胞大量聚集。甲褶毛細血管顯微鏡檢查顯示毛細血管袢擴張與正常血管消失。
3.3影像學(xué)檢查
X線(xiàn)檢查可有兩肺紋理增強，也可見(jiàn)網(wǎng)狀或結節狀致密影，以肺底為著(zhù)，或有小的囊狀改變。高分辨率CT是檢測和隨訪(fǎng)間質(zhì)性肺病的主要手段，只要可能應該檢查。鋇餐檢查可顯示食管、胃腸道蠕動(dòng)減弱或消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動(dòng)亦減少，近側小腸擴張，結腸袋可呈球形改變。雙手指端骨質(zhì)吸收，軟組織內有鈣鹽沉積。
3.4診斷標準
目前臨床上常用的標準是1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )（ACR）提出的SSc分類(lèi)標準，該標準包括以下條件：
（1）主要條件：近端皮膚硬化：手指及掌指（跖趾）關(guān)節近端皮膚增厚、緊繃、腫脹。這種改變可累及整個(gè)肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。
（2）次要條件：①指硬化：上述皮膚改變僅限手指。②指尖凹陷性瘢痕或指墊消失：由于缺血導致指尖凹陷性瘢痕或指墊消失。③雙肺基底部纖維化：在立位胸部X線(xiàn)片上，可見(jiàn)條狀或結節狀致密影，以雙肺底為著(zhù)，也可呈彌漫斑點(diǎn)或蜂窩狀肺，但應除外原發(fā)性肺病所引起的這種改變。
判定：具備主要條件或2條或2條以上次要條件者，可診為SSc。雷諾現象、多發(fā)性關(guān)節炎或關(guān)節痛、食管蠕動(dòng)異常、皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化、血清有抗核抗體、抗Scl-70抗體和抗著(zhù)絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性均有助于診斷。
但是該標準的敏感性較低，無(wú)法對早期的硬皮病作出診斷，為此歐洲硬皮病臨床試驗和研究協(xié)作組（EULARsclerodermatrialandresearchgroup,EUSTAR）提出了“早期硬皮病”的概念和診斷標準，即如果存在：①雷諾現象；②手指腫脹；③抗核抗體陽(yáng)性，應高度懷疑早期硬皮病的可能；應進(jìn)行進(jìn)一步的檢查；如果存在下列2項中的任何一項就可以確診為早期硬皮病：①甲床毛細血管鏡檢查異常或②硬皮病特異性抗體，如抗著(zhù)絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性或抗Scl-70抗體陽(yáng)性。但早期硬皮病可能與未分化結締組織病、混合性結締組織病不易鑒別。
3.5鑒別診斷
本病應與假性硬皮病，如硬腫病、硬化性黏液水腫、嗜酸性筋膜炎及腎源性系統性纖維化/腎源性纖維性皮病相鑒別。
4治療方案及原則
雖然近年來(lái)SSc的治療有了較大進(jìn)展，但有循證學(xué)證據的研究仍然很少。皮膚受累范圍及程度、內臟器官受累的情況其預后。早期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累而晚期的目的在于改善已有的癥狀。治療措施包括抗炎及免疫調節治療、針對血管病變的治療及抗纖維化治療3個(gè)方面。
4.1抗炎及免疫調節治療
4.1.1糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素對本病效果不顯著(zhù)，通常對于皮膚病變的早期（水腫期）、關(guān)節痛、肌肉病變、漿膜炎及間質(zhì)性肺病的炎癥期有一定療效。劑量為潑尼松30-40mg/d，連用數周，漸減至維持量5-10mg/d。
4.1.2免疫抑制劑：常用的有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。有報道對皮膚、關(guān)節或腎臟病變可能有效，與糖皮質(zhì)激素合用，常可提高療效和減少糖皮質(zhì)激素用量。甲氨蝶呤可能對改善早期的硬化有效，而對其他臟器受累無(wú)效。
4.2血管病變的治療
4.2.1SSc相關(guān)的指端血管病變（雷諾現象和指端潰瘍）：應戒煙，手足避冷保暖。常用的藥物為二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，如硝苯地平（10-20mg/次，每日3次），可以減少SSc相關(guān)的雷諾現象的發(fā)生和嚴重程度，常作為SSc相關(guān)的雷諾現象的一線(xiàn)治療藥物。靜脈注射伊洛前列素0.5-3ng.kg-1.min-1連續使用3-5d，或口服50-150μg，每日2次，可用于治療SSc相關(guān)的嚴重的雷諾現象和局部缺血。
4.2.2SSc相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓：主要措施包括：①氧療：對低氧血癥患者應給予吸氧。②利尿劑和強心劑：地高辛用于治療收縮功能不全的充血性心力衰竭；此外，右心室明顯擴張，基礎心率＞100次/min，合并快速心房顫動(dòng)等也是應用地高辛的指征。對于合并右心功能不全的肺動(dòng)脈高壓患者，初始的治療應給予利尿劑，但應注意肺動(dòng)脈高壓患者有低鉀傾向，補鉀應積極且需密切監測血鉀。③肺動(dòng)脈血管擴張劑：目前臨床上應用的血管擴張劑有：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類(lèi)似物、內皮素-1受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑等。
鈣離子拮抗劑：只有急性血管擴張藥物試驗結果陽(yáng)性的患者才能應用鈣離子拮抗劑治療。對這類(lèi)的患者應根據心率情況選擇鈣離子拮抗劑，基礎心率較慢的患者選擇二氫吡啶類(lèi)，基礎心率較快的患者則選擇地爾硫（艸卓），開(kāi)始應用從小劑量開(kāi)始，在體循環(huán)血壓沒(méi)有明顯變化的情況下，逐漸遞增劑量，爭取數周內增加到最大耐受量，然后維持應用。應用1年以上者還應再次進(jìn)行急性血管擴張藥物試驗重新評價(jià)患者是否持續敏感，只有長(cháng)期敏感者才能繼續應用。
前列環(huán)素類(lèi)藥物：目前國內只有吸入性伊洛前列素上市。該藥可選擇性作用于肺血管。對于大部分肺動(dòng)脈高壓患者，該藥可以較明顯降低肺血管阻力，提高心排血量。半衰期為20-25min，起效迅速，但作用時(shí)間較短。每天吸入治療次數為6-9次。每次劑量至少在5-20μg。長(cháng)期應用該藥，可降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，提高運動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。
內皮素-1受體拮抗劑：內皮素-1主要由內皮細胞分泌，是一種強的內源性血管收縮劑。臨床試驗研究表明內皮素-1受體拮抗劑可改善肺動(dòng)脈高壓患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標，提高運動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量和生存率。推薦用法是初始劑量62.5mg，每日2次，連用4周，后續劑量125mg，每日2次，維持治療。該藥已經(jīng)被歐洲和美國指南認為是治療心功能Ⅲ級肺動(dòng)脈高壓患者的首選治療。其不良反應主要表現為肝損害，治療期間應至少每月監測1次肝功能。
5型磷酸二酯酶抑制劑：
西地那非是一種強效、高選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑。西地那非在歐洲被推薦用于治療SSc相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，推薦初始劑量20mg，每日3次。常見(jiàn)不良反應包括頭痛、面部潮紅等，但一般可耐受。
一氧化氮：一氧化氮是血管內皮釋放的血管舒張因子，具有調節血管張力、血流、炎癥反應和神經(jīng)傳導等廣泛的生物學(xué)作用。長(cháng)期吸入一氧化氮可能對肺動(dòng)脈高壓有一定療效，但仍需要進(jìn)一步的隨機對照試驗以評估其安全性和有效性。
4.2.3SSc相關(guān)腎危象：腎危象是SSc的重癥，應使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）控制高血壓。即使腎功能不全透析的患者，仍應繼續使用ACEI。激素與SSc腎危象風(fēng)險增加相關(guān)，使用激素的患者應密切監測血壓和腎功能。
4.3抗纖維化治療
雖然纖維化是SSc病理生理的特征性表現，但迄今為止尚無(wú)一種藥物（包括D青霉胺）被證實(shí)對纖維化有肯定的療效。轉化生長(cháng)因子（TGF）-β在SSc的纖維化發(fā)病機制中起重要作用，但TGF-β拮抗劑對SSc纖維化是否有效尚有待進(jìn)一步研究。
4.3.1SSc相關(guān)的皮膚受累：有研究顯示甲氨蝶呤可改善早期彌漫性SSc的皮膚硬化，而對其他臟器受累無(wú)效。因此，甲氨蝶呤被推薦用于治療彌漫性SSc的早期皮膚癥狀。其他藥物如環(huán)孢素A、他克莫司、松弛素、低劑量青霉胺和靜脈丙種球蛋白（IVIG）對皮膚硬化可能也有一定改善作用。
4.3.2SSc的間質(zhì)性肺病和肺纖維化：環(huán)磷酰胺被推薦用于治療SSc的間質(zhì)性肺病，環(huán)磷酰胺沖擊治療對控制活動(dòng)性肺泡炎有效。近期的非對照性實(shí)驗顯示抗胸腺細胞抗體和霉酚酸酯對早期彌漫性病變包括間質(zhì)性肺病可能有一定療效。另外，乙酰半胱氨酸對肺間質(zhì)病變可能有一定的輔助治療作用。
4.4其他臟器受累的治療
SSc的消化道受累很常見(jiàn)。質(zhì)子泵抑制劑對胃食管反流性疾病、食管潰瘍和食管狹窄有效。胃平滑肌萎縮可導致胃輕癱和小腸運動(dòng)減弱，促動(dòng)力藥物如甲氧氯普胺和多潘立酮可用于治療SSc相關(guān)的功能性消化道動(dòng)力失調，如吞咽困難、胃食管反流性疾病、飽腹感等。胃脹氣和腹瀉提示小腸細菌過(guò)度生長(cháng)，治療可使用抗生素，但需經(jīng)常變換抗生素種類(lèi)，以避免耐藥。
5預后
SSc一般是慢性病程，預后與確診的時(shí)間密切相關(guān)，出現內臟并發(fā)癥影響預后。最近的數據顯示SSc的5年生存率超過(guò)80%，但一些亞型的預后仍較差，如進(jìn)展性的肺動(dòng)脈高壓2年生存率低于50%。而病死率最高的是合并腎危象，1年生存率低于15%，早期使用ACEI可能改善預后。SSc病變僅限于皮膚，沒(méi)有內臟受累的預后較好。
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