非小細(xì)胞肺癌患者中約10％在最初診斷時(shí)就出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移（BM），約30％-50％的患者則最終會(huì)在治療期間或之后發(fā)展為BM，BM患者死亡率高，治療方案也較為有限。但同時(shí)，臨床上觀察到，也有一些晚期肺癌患者即便疾病進(jìn)展至死亡也不會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與不發(fā)生之間到底存在怎樣的差異？

9月27日，在今年的ESMO年會(huì)上，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）的范云教授團(tuán)隊(duì)在大會(huì)口頭報(bào)告環(huán)節(jié)發(fā)布的研究IntegratedgenomicandDNAmethylationanalysesofnon-smallcelllungcancerpatientswithbrainmetastases（非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的基因組和DNA甲基化綜合分析）為我們解密了這一現(xiàn)象背后的機(jī)制。在口頭報(bào)告中，徐艷珺主任代表團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了匯報(bào)。

研究組指出，許多因素（臨床狀況或體細(xì)胞突變）可能與BM的發(fā)生有關(guān)，但是仍然沒(méi)有可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物來(lái)確定罹患BM的風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。而研究整合基因組突變和DNA甲基化可能有助于識(shí)別發(fā)生BM的高風(fēng)險(xiǎn)患者，這正是發(fā)起這項(xiàng)研究的初衷。

在研究設(shè)計(jì)方面，為了考查為什么有些患者會(huì)發(fā)生BM而有些患者不會(huì)，研究組設(shè)計(jì)了三組患者樣本。前兩組分別是發(fā)生BM和軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）的肺癌患者，第三組則是一直到死亡都從未發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的肺癌患者。

研究設(shè)計(jì)方案

三組患者分別收集了肺部原發(fā)灶組織標(biāo)本以及對(duì)應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移標(biāo)本和腦脊液標(biāo)本（第三組除外），所有的標(biāo)本都用于分析體細(xì)胞突變和DNA甲基化。

在對(duì)體細(xì)胞突變的分析中，研究組發(fā)現(xiàn)，BM患者有更多的拷貝數(shù)變異（CNV），但是LM患者卻沒(méi)有這一現(xiàn)象。

同時(shí)，體細(xì)胞變異分析并不能很好的區(qū)分患者是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移——

分析顯示，除了KEAP1基因之外，其他的基因在BM、LM和無(wú)中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期肺癌患者當(dāng)中區(qū)分度并不明顯。

與體細(xì)胞突變不同，DNA甲基化分析得到了讓人期待的結(jié)果——

研究組通過(guò)對(duì)DNA甲基化標(biāo)志物的分析，共確定BM組和無(wú)轉(zhuǎn)移組相比存在56個(gè)不同的DNA甲基化block，LM組和無(wú)轉(zhuǎn)移組相比則存在323個(gè)不同的block，BM組和LM組之間又共享16個(gè)相同的DNA甲基化block。

研究組又進(jìn)一步分析了這16個(gè)共享block，發(fā)現(xiàn)其中僅有一個(gè)的表現(xiàn)在兩者之間出現(xiàn)明顯差異，其余15個(gè)block出現(xiàn)一致性——

因此最終結(jié)果顯示，這項(xiàng)研究確定了15個(gè)DNA甲基化block可以用于將來(lái)肺癌晚期患者發(fā)生BM和LM風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。

范云教授團(tuán)隊(duì)在肺癌晚期患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移方面有著長(zhǎng)期的研究和積累，與此相關(guān)的研究也已經(jīng)發(fā)表了不少。比如2018年發(fā)表在ClinicalCancerResearch上的這項(xiàng)研究，揭示了NSCLC-LM的基因組變異，展示了遺傳異質(zhì)性和發(fā)散性，以及細(xì)胞周期和DDR（DNA-DamageResponse）通路在NSCLC-LM當(dāng)中發(fā)揮的作用。

《醫(yī)學(xué)界》：請(qǐng)你為我們介紹下該研究，以及研究設(shè)計(jì)的初衷?

徐艷珺主任：首先感謝你的第一個(gè)問(wèn)題，這個(gè)研究是在范云教授的設(shè)計(jì)、指導(dǎo)下完成的。為什么我們這么關(guān)注腦轉(zhuǎn)移？因?yàn)榉伟┗颊吣X轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在初診患者就達(dá)到10%到15%，在治療的過(guò)程當(dāng)中它的發(fā)生率又會(huì)上升，總體來(lái)說(shuō)晚期患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)到了20%-30%。

所以腦轉(zhuǎn)移的患者在肺癌人群當(dāng)中是需要我們?nèi)リP(guān)注的群體，而且它的死亡率很高，治療手段也非常有限。

盡管在TKI出現(xiàn)之后，生存率得到了一定提高，但是EGFR突變的患者一年之內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率在30%以上，三年這個(gè)概率就接近了50%，ALK陽(yáng)性的患者一年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能在20%左右，三年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率就明顯提高到了接近60%。

EGFR和ALK陽(yáng)性的患者，TKI治療獲益很明顯，但是隨著生存期的延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越來(lái)越高。

所以努力去尋找這些患者的發(fā)病機(jī)制，然后從發(fā)病機(jī)制當(dāng)中尋求未來(lái)的治療靶點(diǎn)是非常重要的。

腦轉(zhuǎn)移治療是世界難題，范云教授其實(shí)在2017年之前就展開(kāi)了研究，也有成果發(fā)表在CCR上。在這個(gè)基礎(chǔ)上范云教授從之前的研究總結(jié)認(rèn)為，腦轉(zhuǎn)移雖然有特異性的基因突變圖譜，但是我們從基因突變圖譜當(dāng)中并不能找到合適的biomarker把這些患者給區(qū)分出來(lái)，這代表著可能無(wú)法從基因突變的角度去尋找能夠預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的靶點(diǎn)。

今年我們希望可以從另外的角度另辟蹊徑，從表觀遺傳學(xué)的角度去看腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制，所以我們做了這個(gè)研究，試著在DNA甲基化層面上找到非常特異性的biomaker。

我們的研究結(jié)果在會(huì)議發(fā)言中也告訴大家了，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)DNA甲基化的block，它能夠很好的把發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的晚期肺癌患者與不發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的晚期肺癌患者給區(qū)分開(kāi)。

所以我們初步的研究結(jié)果達(dá)到了之前預(yù)設(shè)的研究目的，從DNA甲基化的層面發(fā)現(xiàn)了未來(lái)可能用于預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群的方法。