精準(zhǔn)治療時代，肺癌的個體化治療，具體有哪些，又有哪些局限性？

肺癌的發(fā)病率、死亡率居高不下，其研究進(jìn)展日新月異，是研究領(lǐng)域兵家必爭之地，熟悉其治療發(fā)展趨勢，是臨床醫(yī)師和基礎(chǔ)研究人員的必備技能。本文初步介紹肺癌個體化治療的基本框架，具體內(nèi)容將會在后續(xù)文章中詳細(xì)展開。

個體化治療是發(fā)展趨勢

肺癌分為兩類，小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，后者包括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞肺癌等亞型。其中小細(xì)胞肺癌占比約20%，腺癌、鱗癌和大細(xì)胞肺癌分別占比35%、30%、10%。

肺癌是各種肺部惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是一組異質(zhì)性極強(qiáng)的疾病群。在不同個體、或同一個體在不同的狀態(tài)下，這類疾病具有不同的基因和蛋白表達(dá)譜，而這些特異性極強(qiáng)的基因和蛋白表達(dá)譜決定了肺癌患者具有不同的個體特征。

由于肺癌的生長部位、TNM分期、病理分型、基因分型、副癌綜合征較為復(fù)雜，加之患者的年齡、體力狀況評分（PS評分）、合并癥等個體差異，其臨床表現(xiàn)、治療原則各不相同。

目前第三代化療藥物聯(lián)合鉑類的雙藥化療方案，提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期，但其療效已達(dá)平臺，很難有突破性的進(jìn)展。隨著分子生物學(xué)、藥物基因?qū)W及高通量測序技術(shù)的發(fā)展和普及，個體化治療是必然趨勢。

肺癌的個體化治療策略是綜合呼吸內(nèi)科、胸外科、腫瘤科、影像科、病理科及生物信息學(xué)等多學(xué)科的綜合治療。隨著一代和二代測序技術(shù)的普及，肺癌的診斷和治療將會在分子層面進(jìn)行。

肺癌的個體化治療進(jìn)展

肺癌的個體化治療是基于多個學(xué)科的綜合治療，包括手術(shù)、放療、靶向治療、免疫治療、化療等方面。

個體化外科治療

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺癌患者術(shù)后死亡的主要原因。以手術(shù)切除并進(jìn)行輔助治療的pN2期患者為例，其術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（70%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于局部復(fù)發(fā)率（17%-41%）。盡早發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移證據(jù)，及時采取靶向藥物或新輔助化療，可以顯著延長肺癌患者的生存期。

外周血微轉(zhuǎn)移對判斷肺癌微轉(zhuǎn)移有重要意義。檢測外周血的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、microRNA可以判斷有無外周血微轉(zhuǎn)移。外周血CTCs檢測便于反復(fù)取材、動態(tài)監(jiān)測，可以為手術(shù)聯(lián)合藥物治療提供依據(jù)，并且精確判斷預(yù)后。

個體化放療

肺癌的個體化放療立足于精準(zhǔn)的定位技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)。解剖影像在形態(tài)上提供了高清晰圖像，分子影像在功能上提供了生物學(xué)信息。生物分子示蹤劑能夠檢測病灶代謝、增值、凋亡情況，再輔以放療軟件的技術(shù)提升，這可能是放療個體化的發(fā)展趨勢。

個體化化療

實(shí)驗(yàn)室中已經(jīng)明確多種化療藥物的作用靶點(diǎn)，技術(shù)上可以通過檢測肺癌化療的生物標(biāo)志物判斷其治療效果。

切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）可能預(yù)測NSCLC患者對鉑類藥物的敏感性；核苷酸還原酶M1（RRM1）可能預(yù)測吉西他濱治療作用；胸苷酸合成酶（TS）可能預(yù)測培美曲塞的化療效果。但是，該生物標(biāo)志物是否能有效應(yīng)用于臨床，仍需要大量RCT證實(shí)。

個體化介入治療

多數(shù)肺癌晚期的患者喪失手術(shù)機(jī)會，且部分患者在傳統(tǒng)放化療的治療中獲益較少，尤其一部分患者存在大氣道狹窄或梗阻、氣管食管瘺等情況，藥物治療很難緩解癥狀。

介入治療操作相對簡單、并發(fā)癥少、重復(fù)性強(qiáng)、近期效果明顯、患者易接受，可以明顯改善患者的癥狀，應(yīng)用前景看好。但是，由于介入治療的遠(yuǎn)期效果不理想，它不能替代手術(shù)、放化療和靶向治療等基本治療手段。

肺癌的介入治療包括血管性介入治療（支氣管動脈灌注化療、支氣管動脈栓塞化療等）和非血管性介入治療。非血管性介入治療主要包括以下幾種：

（1）腫瘤局部組織消融，包括熱消融（射頻消融、微波、激光、高頻電刀、氬氣刀等）和冷凍治療（包括氬-氦冷凍）；

（2）氣道機(jī)械擴(kuò)張（經(jīng)氣管鏡支架植入、球囊導(dǎo)管擴(kuò)張）；

（3）腫瘤局部藥物注射；

（4）近距離放療（放射性粒子植入、后裝放療、緩釋化療粒子植入）。

靶向治療

基因突變是肺癌發(fā)生發(fā)展的主要因素，包括驅(qū)動基因突變和過客基因突變。驅(qū)動基因突變的類型包括突變、擴(kuò)增或染色體重排，其突變造成細(xì)胞無限增殖，并導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移。有效的抑制驅(qū)動基因突變可以使腫瘤得到緩解，這是靶向治療的理論基礎(chǔ)。

在中國，80%以上的晚期肺腺癌有明確的驅(qū)動基因突變，主要包括EGFR、HER2、ROS1、c-MET、ALK、K-RAS、RET、PIK3CA、BRAF、MEK1、AKT1、N-RAS。其中80%以上的基因突變有明確的靶向藥物可以選擇。

63%的肺鱗癌也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因，主要包括FGFR1擴(kuò)增（25%）、PTEN突變（17%）、PTEN缺失（8%）、K-RAS突變（2%）、PIK3CA基因拷貝數(shù)增加（33%）。需要注意的是，45%的肺鱗癌常表現(xiàn)為由多條信號通路形成的分子網(wǎng)絡(luò)異?；蚨鄠€驅(qū)動基因突變，其遺傳學(xué)改變更為復(fù)雜。

SCLC的驅(qū)動基因研究也已逐漸開展，但尚未發(fā)現(xiàn)有效的靶向藥物。

得益于高通量測序技術(shù)的發(fā)展，對肺癌組織樣本的檢測不應(yīng)僅僅滿足于基因組學(xué)，還應(yīng)逐步探索蛋白組學(xué)甚至其他相關(guān)分子的檢測，這將是肺癌研究的下一個熱點(diǎn)。

個體化免疫治療

氣管上皮細(xì)胞突變造成細(xì)胞表達(dá)突變蛋白，形成新生多肽和新生抗原表位，這些新生抗原表位即是肺癌個體化免疫治療的作用靶點(diǎn)。針對抗原的靶向免疫治療已開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)，期待其能夠逐漸應(yīng)用于臨床。

主要抗原靶點(diǎn)有：MAGE-A3抗原、MUC1抗原、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）、神經(jīng)細(xì)胞粘附分子CD56、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡因子-1（PD-1）及其配體PD-L1/2。

肺癌研究的局限性

肺癌個體化治療的突破性進(jìn)展使得肺癌逐漸成為慢性疾病，但仍然存在很多問題。

耐藥基因的出現(xiàn)

隨著肺癌患者生存期的延長，靶向藥物出現(xiàn)耐藥，如何克服耐藥成為急需解決的問題。

靶向治療發(fā)展道路漫長

肺癌是一種復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，理論上多靶點(diǎn)藥物可能更具優(yōu)勢，但目前研究尚缺乏令人滿意的結(jié)果；K-RAS等基因突變尚無有效的靶向藥物；抗腫瘤血管生成治療藥物也未取得有效的治療效果；肺癌免疫治療一直備受冷落。

高通量測序技術(shù)的數(shù)據(jù)處理能力有限

高層次生物信息技術(shù)人員缺乏，限制了腫瘤研究的進(jìn)展。