EGFR靶向藥治療EGFR突變肺腺癌非常有效，但治療一段時(shí)間后就會(huì )耐藥。耐藥機制很多，其中約5%的患者耐藥機制是小細胞肺癌轉化，其分子機制還未清晰。

June-KooLee等人為探索小細胞肺癌轉化的分子機制和預測因素，研究了21例小細胞肺癌轉化導致EGFR靶向藥耐藥的EGFR突變肺腺癌患者。他們又對其中4例患者作深入研究，在靶向藥治療前一直到發(fā)生小細胞肺癌轉化的整個(gè)治療過(guò)程中，多時(shí)點(diǎn)取腫瘤組織作全基因測序，并和210例肺癌組織樣本作對照，其結果發(fā)表在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）的會(huì )刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journalofclinicaloncology）上。

小細胞肺癌早就存在

由于發(fā)生小細胞肺癌轉化的腫瘤仍然表達EGFR驅動(dòng)突變（但EGFR表達已經(jīng)下調），所以人們認為小細胞肺癌細胞是在EGFR突變的肺腺癌細胞接受EGFR靶向治療后轉化而來(lái)的，但June-KooLee等人的研究顛覆了這一傳統認識。

他們發(fā)現EGFR突變肺腺癌克隆和小細胞肺癌克隆均由共同的原始克隆分支而來(lái)，而這種分支在首次EGFR靶向藥治療以前就存在了！僅在肺腺癌簇中發(fā)現EGFR靶向藥耐藥變異（包括T790M，EGFR擴增），而在小細胞肺癌簇中僅發(fā)現小細胞肺癌的經(jīng)典變異（包括PIK3CA突變和MYC擴增）。這些發(fā)現都說(shuō)明，無(wú)論是否接受EGFR靶向藥治療，小細胞肺癌細胞它都早就在那兒了。

那么問(wèn)題來(lái)了，既然這些小細胞肺癌細胞早就在那兒了，我們有沒(méi)有辦法預先知道呢？

小細胞肺癌轉化的預測因素

June-KooLee等人發(fā)現深入研究的4例小細胞肺癌轉化患者的腫瘤在肺腺癌的早期階段都存在RB1和TP53基因雙重失活。他們再利用免疫組化法檢查75例接受EGFR靶向藥治療的肺腺癌患者未經(jīng)治療的腫瘤組織樣本以驗證之前的發(fā)現，結果Rb和p53雙重失活（這倆分別是RB1基因和TP53基因編碼的蛋白質(zhì)）在小細胞肺癌轉化組的比例顯著(zhù)高于無(wú)轉化組（82％VS3％），Rb和p53雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者發(fā)生小細胞肺癌轉化的風(fēng)險高42.8倍，說(shuō)明RB1和TP53基因雙重失活是小細胞肺癌轉化的預測因素。

對臨床的啟示

1.全面的基因檢測十分重要，很多不是驅動(dòng)突變的基因變異實(shí)際上對患者治療路徑影響深遠。例如RB1和TP53基因雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者有如此高的小細胞肺癌轉化風(fēng)險，那么當他們EGFR靶向治療耐藥進(jìn)展后除了常規檢查耐藥突變，更要考慮小細胞肺癌轉化，一旦確診就應該應用小細胞肺癌的化療方案。

2.RB1和TP53基因雙重失活的EGFR突變肺腺癌患者一旦EGFR靶向治療耐藥，再次活檢時(shí)就不能僅依賴(lài)液體活檢，因為目前液體活檢仍然無(wú)法做出病理診斷。這類(lèi)患者應盡可能進(jìn)行穿刺活檢取得腫瘤組織以診斷是否存在小細胞肺癌轉化。