重磅來(lái)襲！結直腸癌臨床基因組新突破！

2018-01-13 來(lái)源：轉化醫學(xué)網(wǎng) 標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：通過(guò)使用靶向捕獲測定MSK-IMPACT，研究人員能夠評估患者的突變和DNA拷貝數變化，并選擇出基因融合、整體突變負荷、MSI狀態(tài)和全局DNA拷貝數的概況。

　　轉移性結腸直腸癌（mCRC）在臨床上存在異質(zhì)性，但是這種可變性的基因組基礎尚不明確。最近的研究結果表明，發(fā)生在右側和左側微小穩定型CRC不同的腫瘤產(chǎn)生通路可能會(huì )是產(chǎn)生臨床差異的基因基礎。

　　轉移性結直腸癌（mCRC）是一個(gè)很大的公共健康問(wèn)題：它是世界范圍內癌癥死亡的第三大常見(jiàn)原因，年輕患者中常發(fā)生轉移的結直腸癌的發(fā)病率也在不斷上升。然而，mCRC可以表現出從可治愈的寡聚轉移疾到迅速發(fā)展的致命性病變一系列的臨床表現。這項研究的目標是定義轉移性腫瘤的基因組譜，并確定預后和預測靶向標志物。此外，通過(guò)分析臨床環(huán)境中的mCRC，研究人員旨在評估基因組分析為臨床提供可行治療信息的概率。

　　通過(guò)使用靶向捕獲測定MSK-IMPACT，研究人員能夠評估患者的突變和DNA拷貝數變化，并選擇出基因融合、整體突變負荷、MSI狀態(tài)和全局DNA拷貝數的概況。

　　值得注意的是，研究者明確了影響β-連環(huán)蛋白的降解和核轉移的核心的多重改變，這是CRC發(fā)病機制中的一個(gè)關(guān)鍵步驟。b-連環(huán)蛋白降解受到幾個(gè)磷酸化步驟的調節。首先，b-連環(huán)蛋白在S45處被酪蛋白激酶1a所磷酸化，隨后在S33，S37和T41處被GSK3b磷酸化。β-連環(huán)蛋白中的熱點(diǎn)突變破壞了這些磷酸化，這使b-連環(huán)蛋白逃避b-TrCP的識別和隨后的降解。研究者也明確了跨越外顯子3的框內缺失可消除這些調節磷酸化位點(diǎn)，防止β-連環(huán)蛋白降解。

　　這些框內缺失以前沒(méi)有在CRC報道，可能是由于它們的不尋常的大小：太大而不能被一些突變調用者檢測到，并且太小而不能被檢測為拷貝數改變。然而對TCGA數據的再分析顯示，這些突變存在于TCGACRC樣本的子集中。雖然研究者在其他腫瘤類(lèi)型中發(fā)現了短框內CTNNB1外顯子3缺失，但是這些長(cháng)的缺失事件在CRC中高度富集，表明在CRC中WNT途徑激活的機制不同。

　　研究者還鑒定了在A(yíng)PC中與外顯子9相鄰的復發(fā)性非編碼突變，并且顯示該突變引入了剪接受體位點(diǎn)，這導致蛋白質(zhì)中的移碼。因為這個(gè)突變位于正常的剪接位點(diǎn)區域之外，以前的測序工作并沒(méi)有報道。研究者還在TCGACRC樣品的子集中明確了這種突變的存在。總之，這些數據表明，以前隱匿的非編碼突變顯著(zhù)擴大了APC/β-連環(huán)蛋白致癌基因組改變的頻譜。

　　通過(guò)MSK-IMPACT測試鑒定的隊列特征和顯著(zhù)周期性改變的基因

　　研究人員還評估了近端和遠端MSS結直腸腫瘤之間的生物學(xué)差異。他們發(fā)現起源于結腸或直腸左側的腫瘤具有更適度的突變負荷和更簡(jiǎn)單的組織學(xué)。對于起源于結腸右側的原發(fā)性腫瘤，幾乎所有的腫瘤都顯示有絲分裂癌基因的突變激活，而左側原發(fā)部位的病例不到一半。

　　這些數據表明，更簡(jiǎn)單的左側結腸組織學(xué)的生長(cháng)可能依賴(lài)于天然RTK（主要是EGFR）信號傳導而不是激活有絲分裂途徑的突變。研究者推測在結腸右側可能有較少的天然RTK信號傳導，可能是由于其不同的發(fā)生，因為有價(jià)值的腫瘤來(lái)源于胚胎的中腸和左側的腫瘤來(lái)源于胚胎的后腸。因此對于更多的突變可能有選擇性的負荷，這導致在右半結腸中出現的腫瘤中更復雜的組織學(xué)。

　　與此假設一致，研究者和其他人發(fā)現與右側結腸相比，左側結腸中多個(gè)RTKs配體的表達顯著(zhù)增加。這些數據為原發(fā)腫瘤部位對EGFR抑制劑的不同反應提供了可能的解釋?zhuān)⑶姨崾酒渌鸕TK的選擇性抑制劑如ERBB2可能在左側腫瘤中表現出更高的功效。

　　WNT信號通路的改變

　　流行病學(xué)資料顯示CRC發(fā)病率在50歲以下的成年人中逐漸增加，而這部分人腫瘤主要在遠端結腸和直腸。研究人員發(fā)現年輕患者左側MSSmCRC發(fā)病率相對較高。他們的數據為原發(fā)灶不同而發(fā)病率不同提供了可能的解釋。

　　研究者發(fā)現右側結腸腫瘤有許多突變，包括影響RAS-MAPK，PI3K和TGFb信號通路的改變的富集;預計累積的基因組改變的發(fā)展需要時(shí)間，對于包括MSS腫瘤在內的右側腫瘤在老年患者中更常見(jiàn)而在年輕患者中未增加的解釋提供了解釋。

　　相比之下，激活RTK的配體的轉錄上調可能在左側CRC中起著(zhù)致病作用。環(huán)境暴露的變化，可能影響腸道微生物群，因此可能對遠端結腸和直腸的癌癥發(fā)展產(chǎn)生更大的影響。

　　研究人員的數據表明，兩者之間的生存差異患有右側的患者和患有左側原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)的患者主要由基因組差異驅動(dòng)。四個(gè)基因-APC，KRAS，NRAS和BRAF的致癌性改變的不同頻率是多變量分析中原發(fā)部位生存的獨立預測因子。在他們的模型中，認為APC致癌性改變是一個(gè)單一的組，但是更大的數據集的進(jìn)一步分析可能能夠改善APC改變的積極預后效應，因為最近的數據表明APC改變的數目也影響存活。

　　原發(fā)腫瘤部位不同的基因組亞型也與轉移擴散的不同模式和轉移灶診斷時(shí)轉移部位的數目相關(guān)。因此，研究人員將基因組亞型和轉移模式聯(lián)系起來(lái)，以幫助解釋原發(fā)腫瘤部位的生存差異。

　　基因通路亞組及其相關(guān)性結果

　　其他序列已經(jīng)明確了原發(fā)性腫瘤部位相關(guān)性的轉移擴散模式。最近對5,000多例病例進(jìn)行了大型尸體解剖研究，研究發(fā)現轉移灶和轉移灶與原發(fā)腫瘤相關(guān)，與此研究相似，左側原發(fā)性腫瘤的肝轉移率和肺轉移率更高，腹膜轉移和轉移到右側原發(fā)腫瘤的其他部位.BRAF突變與腹膜疾病增加有關(guān)，腹水和KRAS突變與卵巢轉移增加有關(guān)，這兩種基因型均在右側原發(fā)性腫瘤中富集。

　　原發(fā)灶的基因改變

　　總之，此研究在臨床背景下進(jìn)一步明確了CRC的基因組改變情況，揭示了mCRC患者潛在的改變頻率，并為原發(fā)腫瘤部位所見(jiàn)的臨床差異提供了合理的生物學(xué)解釋。