晚期不可治愈結直腸癌原發(fā)灶切除的爭議與進(jìn)展

　　在初始發(fā)現為晚期結直腸癌中，有10%-20％的患者可直接進(jìn)行轉移灶和原發(fā)灶切除的根治性手術(shù)；有10-15%左右患者通過(guò)轉化治療有潛在轉變?yōu)榭山邮躌0根治術(shù)。但是，仍然有約60-70％的晚期結直腸癌患者沒(méi)有接受根治性手術(shù)的機會(huì )。盡管近年來(lái)化療藥物及方案取得了明顯的進(jìn)步，但對于無(wú)法切除的晚期腸癌患者，中位生存時(shí)間僅在20-25個(gè)月左右，5年生存率低于10%。如何改善無(wú)法治愈的晚期腸癌患者的生存和預后，提高生活質(zhì)量，具有重要的臨床意義。

　　共識與爭議

　　在晚期腸癌的治療策略和目標導向的制定過(guò)程中，原發(fā)病灶的表現癥狀和轉移病灶的是否可治愈性始終是兩個(gè)最為重要的決定因素。對于不可根治性切除的晚期結直腸癌，如果原發(fā)灶存在梗阻、出血或穿孔的風(fēng)險、或相關(guān)癥狀，原發(fā)灶切除目前已取得較廣泛的公識。但對于不可治愈晚期腸癌，無(wú)癥狀的原發(fā)灶是否切除始終存在爭議。盡管CAIRO4和SYNCHRONOUS兩個(gè)三期隨機對照臨床研究有望部分回答這個(gè)問(wèn)題，但原發(fā)灶的手術(shù)切除與否、手術(shù)時(shí)機以及如何合理使用圍手術(shù)期化療及放療等治療手段，始終需要根據患者個(gè)體情況、腫瘤負荷、生物學(xué)行為及潛在分子預后因素等綜合考慮。NSABPC-10研究發(fā)現，對于不可根治性切除的晚期結直腸癌僅行全身系統化療，急癥手術(shù)率為12%（其中2/3病例因腸梗阻手術(shù)），中位生存期19.9個(gè)月，未行原發(fā)灶切除并未縮短患者生存時(shí)間。2015年發(fā)表在JAMASurg的研究進(jìn)一步支持Ⅳ期結直腸癌患者原發(fā)灶無(wú)需切除，其發(fā)現Ⅳ期結直腸癌的切除率由1988年的74.5％降至2010年的57.4%，而相對的生存率卻從8.6％升至17.8%；這一趨勢在2001至2010年更為明顯,該研究認為是由于2001年后新型腸癌藥物的出現和治療方案提高了Ⅳ期患者的療效和生存時(shí)間，而與原發(fā)灶切除無(wú)關(guān)。Ho-Kyung分析了416例無(wú)癥狀的不可治愈晚期腸癌患者，218(52.4%)接受原發(fā)灶切除，切除組和姑息組五年生存率分別為4.9%和3.5%，原發(fā)灶切除并未獲得生存獲益。總體來(lái)講，目前對晚期腸癌的系統化療是安全的，大約有3%因為出血，7-14%因為梗阻或穿孔需行急診手術(shù)干預。同時(shí)，由于切除原發(fā)灶手術(shù)可能帶來(lái)的術(shù)后并發(fā)癥（20-30%的并發(fā)癥發(fā)生率，1-6%的死亡率）和治療延遲風(fēng)險，NCCN指南指出，對于不可根治性切除的晚期結直腸癌，如果原發(fā)灶不存在梗阻、出血或穿孔的風(fēng)險、或相關(guān)癥狀，并不推薦對原發(fā)灶進(jìn)行切除。

　　EORTC400004研究是第一個(gè)探討射頻消融RFA在不可切除腸癌肝轉移中的RCT研究，目的是明確對于不可切除腸癌肝轉移患者，RFA聯(lián)合全身化療相對于單純化療而言是否可以帶來(lái)額外的生存獲益。結果顯示RFA聯(lián)合化療相對于單純化療可以改善PFS（16.8vs9.9個(gè)月，p=0.025）。2015ASCO會(huì )議更新了兩組中位生存時(shí)間（45.6vs40.5個(gè)月),8年生存率在RFA聯(lián)合化療組為36%，單純化療組為9%。上述研究讓我們有更多的思考，針對合適的腫瘤負荷和腫瘤生物學(xué)行為的不可治愈晚期腸癌人群，積極的局部治療結合全身化療較單純化療能夠帶來(lái)更大的生存獲益，具有重要的實(shí)踐參考價(jià)值。

　　策略制定的考慮因素

　　我們認為，患者是否應行原發(fā)灶切除，應充分評估考慮幾個(gè)因素。

　　1．原發(fā)灶出現梗阻、穿孔或出血的風(fēng)險：盡管部分Ⅳ期結直腸患者初診時(shí)沒(méi)有、或僅有輕微的梗阻癥狀，但通常認為，左半結腸和直乙結腸較右半結腸出現梗阻的概率更高；左半結腸行急診手術(shù)的比率明顯高于右半結腸（35％比18%），但亦有研究發(fā)現兩者無(wú)差異（9%比8%）。ChunHK的研究顯示，腫瘤位于直腸或腫瘤大于5cm時(shí)，容易出現需外科或內鏡進(jìn)行原發(fā)灶相關(guān)并發(fā)癥干預的情況。一項美國研究發(fā)現，20例具有高危梗阻因素（如環(huán)周成圈腫瘤、接近梗阻、腸鏡無(wú)法通過(guò)）行早期手術(shù)干預的比例為40%，而29例無(wú)高危因素行早期手術(shù)干預的比例為3%。因此，腫瘤體積大、成圈腫瘤、接近梗阻、腸鏡無(wú)法通過(guò)的患者，存在較高發(fā)生梗阻的風(fēng)險，可能從早期干預中獲益。

　　2．對全身系統化療是否敏感：

　　新輔助化療是評價(jià)腫瘤體內療效和生物學(xué)行為的重要方式，化療后病情進(jìn)展是生物學(xué)行為和預后差的一個(gè)重要因素和評價(jià)指標。因此，針對原發(fā)灶無(wú)癥狀的不可治愈晚期腸癌患者，目前許多學(xué)者更傾向先行2-3個(gè)月化療后評估病灶緩解率，根據病灶的影像學(xué)或代謝反應情況決定是否行原發(fā)灶切除。但這種治療策略不能回答先行原發(fā)灶切除能否有利于減少腫瘤促進(jìn)因子釋放、影響腫瘤免疫狀態(tài)，進(jìn)而更有利于后續化療。筆者認為，利用化療評估腫瘤生物學(xué)行為應該是一種有價(jià)值的評價(jià)方式，但不應作為唯一方式應用在原發(fā)灶切除與否的決策當中。2016年ASCO會(huì )議報道的CALGB/SWOG80405研究亦發(fā)現，左半結腸的分子生物學(xué)行為、靶向藥物反應性和預后較右半結腸好，是否可以根據病灶位置決定行更積極的治療亦需要進(jìn)一步的數據支持。