一肺癌的現狀

　　肺癌(LungCancer)是發(fā)病率和死亡率居首位的癌種，嚴重威脅著(zhù)人類(lèi)的健康與生命。肺癌主要分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中約80%為NSCLC。早期的NSCLC主要依靠手術(shù)治療，但多數NSCLC患者初診時(shí)已是中晚期，只能以藥物治療為主；SCLC主要依靠聯(lián)合化療或者結合放療。針對肺癌的治療一直在探索中前行，隨著(zhù)醫學(xué)的不斷發(fā)展，小分子靶向治療、免疫治療等新的肺癌治療模式也越來(lái)越普遍。

　　EGFR-TKI靶向作用機制

　　二非小細胞肺癌的著(zhù)名靶點(diǎn)EGFR突變

　　非小細胞肺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入了“個(gè)體化”治療階段，效果更好且副作用更小的靶向藥物正在逐漸取代傳統化療藥物成為一線(xiàn)藥物。現在肺癌患者或多或少都會(huì )做基因檢測，來(lái)看看是否有適用的靶向藥。而非小細胞肺癌中最常見(jiàn)，且有針對性靶向藥物的突變就是“表皮生長(cháng)因子受體”（EGFR）突變。因此，表皮生長(cháng)因子受體EGFR抑制劑—EGFR-TKI靶向藥的使用，是肺癌治療的一個(gè)最大研究熱點(diǎn)。

　　目前約30%~40%的亞洲NSCLC患者在確診時(shí)攜帶EGFR突變，而且通常肺癌EGFR突變的主流人群是：亞裔，女性，中年，無(wú)吸煙史，非小細胞腺癌。當然這不是絕對的，只是說(shuō)亞裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸煙的比吸煙的比例高，非小細胞腺癌比其它肺癌比例高。

　　EGFR在中國肺腺癌人群中的突變率

　　三第一代EGFR-TKI靶向藥

　　易瑞沙、特羅凱、凱美納等屬于第一代的EGFR-TKI靶向藥，即表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。當EGFR基因上外顯子18、19、20、21中發(fā)生突變，特別是外顯子19、21發(fā)生突變時(shí)，會(huì )造成腫瘤細胞無(wú)限增殖。這種現象過(guò)去稱(chēng)為驅動(dòng)基因活化突變，現在叫做基因敏感突變。特羅凱、易瑞沙、凱美納這些藥就是專(zhuān)門(mén)針對這一突變進(jìn)行治療。

　　易瑞沙在中國用得多，很大原因是因為它在中國首先上市。目前，易瑞沙在亞洲和歐洲用得多，特羅凱在美國用得多。這兩種藥的臨床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹瀉和無(wú)食欲，這些副作用的根本原因都是因為藥物不僅抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細胞的EGFR功能。

　　EGFR基因突變位點(diǎn)及藥物敏感相關(guān)性

　　四第二代EGFR-TKI靶向藥

　　第二代EGFR-TKI靶向藥有兩種，一種是已經(jīng)上市的阿法替尼，另一種叫達克替尼。第二代的靶向藥也是作用在EGFR基因上的。研究結果發(fā)現，EGFR的G719X、L861Q和S768I這些突變位點(diǎn)，他們對阿法替尼反應率較好，但是其他的突變位點(diǎn)對應阿法替尼的反應率不是很理想。另外，阿法替尼對T790M突變和20外顯子插入突變的控制效果也不是很好。在臨床實(shí)際運用過(guò)程中，其療效并沒(méi)有優(yōu)于第一代的靶向藥，而且相對而言第二代靶向藥的副作用更大。更重要的是，第一代靶向藥出現耐藥后，第二代EGFR-TKI靶向藥也不能克服耐藥，所以現在第二代的靶向藥臨床運用并不廣泛。

　　EGFR-TKI耐藥機制

　　五第三代EGFR-TKI靶向藥

　　第一、二代靶向藥物雖然療效顯著(zhù)，但2/3的患者都會(huì )在使用藥物1-2年出現抗藥性，腫瘤可能開(kāi)始反彈。每個(gè)病人對靶向藥產(chǎn)生抗藥性的原因不盡相同，但50%~60%的EGFR抑制劑耐藥與T790M突變有關(guān)。

　　臨床研究證明，抗EGFRT790M突變治療，可使腫瘤細胞“正常化”，在一二線(xiàn)治療失敗后或可提高療效。因此針對EGFRT790M突變，已被認為是第三代有效的抗癌策略。近年來(lái)，抗EGFRT790M藥物在腫瘤治療領(lǐng)域取得了一定進(jìn)展。

　　AZD9291（奧希替尼）是一種口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首個(gè)針對EGFRT790M突變的肺癌藥物，能靶向非小細胞肺癌的EGFR基因突變（包括18，19，21突變）和EGFR-TKI獲得性耐藥（T790M），它的問(wèn)世給更多的肺癌患者帶來(lái)了好的生存獲益。

　　另外，艾維替尼(AC0010)是中國首個(gè)第三代EGFR靶向藥物，主要治療現有EGFR抑制劑治療失敗，且具有T790M耐藥突變的晚期非小細胞肺癌患者。該藥是國內第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的新一代EGFR抑制劑。艾維替尼的早期臨床試驗，已顯示對EGFRT790M突變具有明顯的抗腫瘤活性。但至于最終是否能真正為肺癌患者帶來(lái)希望，還需要我們拭目以待。

　　六第四代EGFR-TKI靶向藥

　　AZD9291可明顯延長(cháng)生存期一年左右。但是之后又耐藥了，這怎么辦？

　　2016年8月世界頂尖學(xué)術(shù)雜志《nature》發(fā)表了一篇重磅文章，宣布了一種能夠克服AZD9291耐藥的新一代靶向藥，如果成功上市，應該算第四代靶向藥了。該靶向藥叫EAI045，可用于一代藥物耐藥且有T790M突變的病人，或者用于A(yíng)ZD9291耐藥且有C797S突變的病人。讓我們一起期待，這個(gè)藥物進(jìn)一步優(yōu)化，早日上臨床試驗，早日惠及患者朋友吧。

　　總之，不管是第幾代藥，抗癌藥物的比較，不僅僅是指病人腫瘤縮小速度和存活時(shí)間，同樣重要的是生活質(zhì)量。靶向藥物和免疫治療藥物由于副作用較小，相對化療來(lái)說(shuō)，在提高病人生活質(zhì)量上有巨大的優(yōu)勢。因此，我們期待有更多的靶向藥投入臨床應用。