(一)治療
AH的治療包括止血治療和抗體清除。
1.出血的治療 AH患者出血的治療方案因無(wú)前瞻性研究難以評估各方案的優(yōu)劣。一個(gè)重要的原則是要預防出血。微小的損傷、肌內注射、動(dòng)脈內采血以及任何侵入性操作均應避免。阿司匹林或非類(lèi)固醇抗炎藥也應避免應用。治療方案的確定取決于抗體滴度的高低和出血的嚴重程度。如果僅輕微出血且抗體滴度小于5BU，可應用1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(DDAVP)或輸注人FⅧ制品;如抗體滴度大于5BU，或輸注人FⅧ制品無(wú)效，可用激活的凝血酶原復合物(APCC)或凝血酶原復合物(PCC)或重組活化FⅦ(rFⅦa)制品或豬FⅧ制品(圖1)。
(1)DDAVP：作用機制：提高FⅧ：C，內源性FⅧ的釋放可中和低滴度的自身抗體;也可能通過(guò)與微血管內皮細胞上的血管加壓素V2受體結合，導致cAMP增高，誘導vWF從內皮細胞中釋放，增加血漿vWF水平，抑制FⅧ與vWF結合封閉FⅧ自身抗體。劑量：0.3μg/kg，靜脈注射。DDAVP僅在一些抗體滴度小于3BU的患者中有效。
(2)人FⅧ制品：抗體滴度小于5BU的患者可用大劑量血漿純化的或重組人FⅧ制品。劑量：每個(gè)BU的抗體用重組人FⅧ20U/kg再另加40U。血漿FⅧ水平應在初始劑量后10～15min檢測，如未達到止血濃度(0.3～0.5U/ml)，可重復使用一次。另一種方法是首劑200～300U/kg，續以4～14U/(kg·h)持續靜滴。因為輸注的人FⅧ很難完全封閉抗體，必須嚴密監測血漿FⅧ：C以調整人FⅧ制品劑量。
(3)豬FⅧ制品(Hyate-CR)：作用機制：人FⅧ與豬FⅧ間的高度同源性使得豬FⅧ可在人體內起到止血作用，而人FⅧ自身抗體識別的關(guān)鍵表位與豬FⅧ上不同，使得輸注豬FⅧ制品后能夠獲得高水平的循環(huán)FⅧ。劑量：在自身抗體滴度小于50BU時(shí)，豬FⅧ制品應用劑量為50～100U/kg;抗體滴度50～100BU時(shí)，豬FⅧ制品劑量為100～200U/kg。平均劑量為90IU/kg，每12小時(shí)1次。治療效果為好和極好的占78%，部分有效和無(wú)效的分別占11%和9%。一項應用Hyate-CR治療64例AH患者的研究報道表明，止血效果極好和好的分別有26例和24例，療效一般或不好的僅有14例。主要不良反應是過(guò)敏反應和血小板減少，前者發(fā)生率為3%～7%且與劑量相關(guān);后者輕微，是因為豬FⅧ內含有豬vWF且僅在1天內數次大劑量輸注豬FⅧ時(shí)才出現。這兩個(gè)不良反應均可以豬FⅧ持續輸注而減輕。另有研究報道，約有15%AH患者應用豬FⅧ制品后出現FⅧ自身抗體滴度增加。應嚴密監測血漿FⅧ：C和臨床治療效果以調整劑量。
(4)rFⅦa制品(NovoSevenR)：為控制AH出血的主要方法。作用機制：超生理劑量的rFⅦa在損傷部位激活的血小板表面即使無(wú)FⅧ、FⅨ存在，也能通過(guò)活化FⅩ誘導凝血酶大量生成;在無(wú)FⅧ時(shí)克服FⅦ對凝血酶生成產(chǎn)生的抑制作用。劑量：90～120μg/kg，每2小時(shí)1次，可靜脈內注射或連續輸注，后者為一新的治療方式并可根據需要調整劑量。輕微出血僅需用藥2～3次，而大出血的治療需持續數天。無(wú)論是作為一線(xiàn)藥物還是二線(xiàn)藥物，rFⅦa制品治療AH患者的急性出血是安全、有效的。一項研究顯示38例AH患者中，88%的患者在治療后的8h或92%的患者在治療后24h顯示效果好或良好，24h內治療無(wú)效的患者繼續用rFⅦa制品治療也可能無(wú)效。另一項應用NovoSevenR的研究顯示，53例AH患者中93.9%的出血得到控制。其最大優(yōu)點(diǎn)是不會(huì )傳播病毒，這對于A(yíng)H患者來(lái)說(shuō)是十分重要的，因為他們中的大多數從未接受過(guò)血制品，未來(lái)也可能不需用血制品。不良反應輕微：發(fā)熱、惡心。然而，使用rFⅦa制品必須謹慎，尤其是用于老年AH患者和伴有動(dòng)脈粥樣硬化危險因素的患者。曾有1例HA伴有同種抗體的患者應用rFⅦa制品后出現急性心肌梗死的報道，雖然血栓形成可能是因為凝血機制得到改善的結果而不是rFⅦa本身的作用。另一缺點(diǎn)是該制品費用昂貴。需監測輸注后的PT和FⅧ：C來(lái)調整rFⅦa制品劑量。
當rFⅦa制品作為一線(xiàn)藥物無(wú)效時(shí)，可應用凝血酶原復合物(PCC)或激活的凝血酶原復合物(APCC)。
(5)APCC(FEIBAR或AutoplexR)：主要成分為活化FⅨ(FⅨa)、活化FⅦ(FⅦa)，以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。輸入體內后，FⅩa和凝血酶被抗凝血酶迅速滅活;FⅪa和FⅨa產(chǎn)生額外的FⅦa，這可能是主要的活性成分。起始劑量為50～100U/kg，每8～12小時(shí)1次，每天最大劑量為200U/kg。在法國的一項應用FEIBAR的臨床試驗中，60例有FⅧ抗體的患者中6例為自身抗體，FEIBAR止血效果為81%;另一項應用AutoplexR的臨床試驗中，有13/17例患者獲得極其滿(mǎn)意的療效。不良反應是它可導致心肌梗死、靜脈血栓和彌散性血管內凝血(DIC)等血栓形成性疾病，已各有1例報道;有傳播病毒的危險，但是，尚未見(jiàn)有報道。實(shí)驗室檢測方法與臨床反應不相關(guān)，應根據臨床反應判斷療效和調整劑量。
(6)抗纖溶藥物：一個(gè)重要的治療措施是應用抗纖溶藥物，如氨基己酸(4～5g，口服，每4～6小時(shí)1次)或氨甲苯酸(25mg/kg，每8小時(shí)1次)，作為輔助治療應用于A(yíng)H患者口、鼻、局部傷口出血或月經(jīng)過(guò)多的治療。抗纖溶治療可與上述除PCC和APCC外的藥物聯(lián)用，因為聯(lián)用后者有血栓形成的危險。
2.抗體的清除 可采用免疫調節療法以中和自身抗體或抑制、清除合成抗體的細胞克隆。
(1)靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIg)制品：作用機制：主要是由于人血丙種球蛋白(IVIg)制品中存在抗個(gè)體基因型抗體，與自身抗體結合，抑制其活性;此外，人血丙種球蛋白(IVIg)制劑也抑制抗體合成。一項應用高劑量人血丙種球蛋白(IVIg)[1g/(kg·d)×2天或0.4g/(kg·d)×5天]治療AH的前瞻性研究提示，治療的有效率僅為25%～37.5%，與其他免疫抑制物合用時(shí)有效率為50%。該療法不良反應輕微，有頭痛、頭暈或瘙癢。但是，應用含高濃度蔗糖的人血丙種球蛋白(IVIg)制品偶可導致急性腎功能衰竭。人血丙種球蛋白(IVIg)制品不應作為AH患者的一線(xiàn)治療方案。
(2)血漿透析和免疫吸附：當必須迅速清除抗體尤其患者有嚴重出血時(shí)，可應用血漿透析和免疫吸附。已有數種血漿透析和體外免疫吸附法，如使用sepharose結合的葡萄球菌蛋白A、針對人重鏈和輕鏈的抗體、雙過(guò)濾血漿透析與免疫抑制療法聯(lián)合應用以清除FⅧ抗體。所有這些方法可替代血漿置換、減少病毒感染危險，尤其是對伴有高滴度抗體(>30BU)且對潑尼松龍治療無(wú)效或有危及生命的出血患者，聯(lián)合血漿透析和免疫抑制治療是一個(gè)有效方法。此外，重復的體外抗體免疫吸附治療而不同時(shí)進(jìn)行免疫抑制治療也可有效降低FⅧ抗體水平、提高止血效果。但是，這些方法不能縮短至獲完全緩解的時(shí)間，應該與其他免疫抑制物聯(lián)用以獲得長(cháng)期緩解和防止抗體再次出現。
(3)免疫抑制物：多種藥物可用來(lái)減少抗體合成，如潑尼松龍、環(huán)磷酰胺聯(lián)用或單用。潑尼松龍1mg/(kg·d)單用療效為30%，加用環(huán)磷酰胺1～2mg/(kg·d)后有效率達60%～100%，為多年來(lái)清除自身抗體的主要治療方法。一項有關(guān)潑尼松龍和環(huán)磷酰胺的隨機前瞻性研究已經(jīng)完成。41例患者在用潑尼松龍1mg/kg， 3周后隨機分配，或繼以口服環(huán)磷酰胺2mg/kg或潑尼松龍加用環(huán)磷酰胺。39%的患者單用潑尼松龍有效，抗體消失。對激素無(wú)效的患者中，60%對環(huán)磷酰胺單用或與潑尼松龍聯(lián)用有效。對治療有效的患者其抗體滴度較低，但是，與無(wú)效者相比，在年齡、性別、相關(guān)疾病等方面無(wú)差異。另一項給以同樣劑量的研究中，7/9例患者抗體為高滴度(>5BU)，結果所有患者在經(jīng)過(guò)中位12周的治療后均獲完全緩解，停止治療后中位隨訪(fǎng)時(shí)間是91周。因此，對抗體滴度小于5BU的患者在嚴密觀(guān)察的情況下可單用潑尼松龍，高滴度抗體患者應聯(lián)合治療。
聯(lián)合應用潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、長(cháng)春新堿或潑尼松龍、硫唑嘌呤治療AH也有效。但是，這種細胞毒方案有不良反應：中性粒細胞減少、繼發(fā)感染、脫發(fā)、中毒性肝炎、骨髓增生異常。在決定是否對伴AH的腫瘤患者應用免疫抑制劑時(shí)應考慮如患者年齡、腫瘤類(lèi)型、出血嚴重程度等一些其他因素。
環(huán)孢素也可用于A(yíng)H患者治療。作用機制：抑制T細胞受體信號傳導中的關(guān)鍵酶calcineurin，抑制白介素轉錄、T細胞克隆擴增和產(chǎn)生細胞因子。1例慢性阻塞性肺病患者因AH應用潑尼松龍、環(huán)磷酰胺和人血丙種球蛋白(IVIg) 3個(gè)月后仍無(wú)療效，應用環(huán)孢素后，自身抗體滴度開(kāi)始從40BU逐漸降低并最終消失，治療在8個(gè)月后停止。環(huán)孢素對機體造血功能無(wú)影響，較少引起感染并發(fā)癥。提示環(huán)孢素可以應用于伴高滴度的AH患者。在其他治療措施無(wú)效時(shí)可考慮應用環(huán)孢素200～300mg/d，單用或與潑尼松龍合用。
Kain報道1例AH患者，最初對潑尼松龍、環(huán)磷酰胺治療有效，但是，在隨后的10年間先后對各種免疫抑制物，如潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素和人血丙種球蛋白(IVIg)治療均失效，豬FⅧ制品、APCC、rFⅦa制品、氨甲苯酸等也無(wú)效。但是，連用利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2，每周1次，連用4周后的4個(gè)月里，抗體滴度從268BU降至1BU以下并得以維持，不再有嚴重的出血。
(4)口服FⅧ制品：最近，有報道口服FⅧ制劑誘導免疫耐受以治療AH。一項試驗性研究中，3例患者給以FⅧ制品口服，1250U/d，連續3個(gè)月。1例患者APTT縮短，停止治療6個(gè)月后，FⅧ抗體滴度從228BU降至0.4BU以下，FⅧ：C從小于0.01U/ml升至0.17U/ml;與此同時(shí)，患者臨床癥狀改善，出血次數減少。Nemes等采用FⅧ制品30U/(kg·d)第1周、20U/(kg·d)第2周、15U/(kg·d)第3周并聯(lián)合環(huán)磷酰胺、激素治療14例AH患者，結果13例患者體內抗體被清除。與既往比較，該方案誘導的免疫耐受出現時(shí)間早，而且沒(méi)有出血相關(guān)的死亡。但是，用FⅧ制品和其他藥物對AH患者進(jìn)行免疫耐受誘導治療剛剛開(kāi)始，需要進(jìn)一步的研究以確定不同HA患者應用FⅧ制品誘導免疫耐受的可能性和適應證，以及治療方案的真正效果。
(二)預后
因為診斷延誤，AH患者較HA伴抗體的患者有更高的出血相關(guān)病死率，為7.9%～22%，其中有些死亡因素可能與自身抗體無(wú)關(guān);死亡大多出現在疾病的前幾個(gè)周。Delgado等用薈萃(meta)法分析234例AH患者(年齡8～93歲，45%為男性)。結果發(fā)現3個(gè)因素對患者的總生存率(OS)有獨立的影響：即是否伴發(fā)相關(guān)疾病(惡性腫瘤、產(chǎn)后或其他疾病)、是否取得完全緩解(CR)、診斷時(shí)患者年齡(<65歲或>65歲)而且后兩個(gè)因素對疾病特異生存率(disease-specific survival，DSS)也有獨立的影響。抗體滴度對患者預后有很大影響，單因素分析表明，高滴度(>10BU)患者較低滴度(<10BU)患者有更好的OS和DSS，但是，多因素分析未提示此結論;與腫瘤相關(guān)的自身抗體的滴度較其他類(lèi)型患者為低，其原因不清。獲完全緩解與較好的臨床結果顯著(zhù)正相關(guān)。應用免疫治療的患者較未用者有較高的CR和較低的病死率，兩者間差異顯著(zhù)。單個(gè)藥物分析提示環(huán)磷酰胺較潑尼松龍能更快地清除抗體，但是，接受環(huán)磷酰胺治療的患者有部分死于與藥物相關(guān)的并發(fā)癥，主要為白細胞減少相關(guān)的感染。
因妊娠導致的FⅧ自身抗體患者中絕大多數能自發(fā)緩解，長(cháng)期預后良好，復發(fā)罕見(jiàn)。