未分化型：瘤細胞圍繞著(zhù)一個(gè)血管形成的細胞柱，其中可見(jiàn)部分瘤細胞壞死及鈣質(zhì)沉著(zhù)，此稱(chēng)為假菊花型(pseudosette)。該型分化程度低，惡性度較高，但對放射線(xiàn)敏感。
分化型：又稱(chēng)神經(jīng)上皮型，由方形或低柱狀瘤細胞構成，細胞圍繞中央腔環(huán)形排列，稱(chēng)菊花型(rosette)。此型分化程度較高，惡性度較低，但對放射線(xiàn)不敏感。
還有一些病例瘤細胞分化程度更高，已有類(lèi)似光感受器的結構，惡性程度最低。瘤細胞簇集似蓮花型(fleurette)，又稱(chēng)感光器分化型，最近稱(chēng)此型為視網(wǎng)膜細胞瘤(retinocytoma)，以別于一般的視網(wǎng)膜母細胞瘤。
1.根據視網(wǎng)膜母細胞瘤一般的發(fā)展過(guò)程，臨床可分為4期，即眼內生長(cháng)期、眼壓增高期(青光眼期)、眼外擴展期及全身轉移期。由于腫瘤生長(cháng)部位、生長(cháng)速度和分化程度不同，臨床表現也不盡一致。例如生長(cháng)在視盤(pán)附近或視網(wǎng)膜周邊部的腫瘤，可早期侵犯視神經(jīng)或睫狀體向眼外轉移，并不經(jīng)過(guò)青光眼期而直接進(jìn)入眼外擴展期;又如臨床上診斷為青光眼期者，病理學(xué)檢查已可能有眼外擴展。
(1)眼內生長(cháng)期：其早期癥狀和體征是視力障礙和眼底改變。早期病變可發(fā)生于眼底任何部位，但以后極部偏下方為多。若腫瘤發(fā)生于視網(wǎng)膜內核層，易向玻璃體內生長(cháng)，稱(chēng)為內生型。眼底檢查可見(jiàn)腫瘤呈圓形或橢圓形，邊界不清，呈白色或黃白色的結節，表面有新生血管或出血。結節大小不一，1/2～4個(gè)視盤(pán)直徑或更大。可單獨發(fā)生，也可同時(shí)發(fā)生數個(gè)結節。由于腫瘤組織脆弱，腫瘤團塊可散播于玻璃體及前房，造成玻璃體混濁、假性前房積膿、角膜后沉著(zhù)或在虹膜表面形成灰白色腫瘤結節。若腫瘤發(fā)生于視網(wǎng)膜外核層，則易向脈絡(luò )膜生長(cháng)，稱(chēng)為外生型，常引起視網(wǎng)膜脫離，脫離的視網(wǎng)膜上血管怒張彎曲。
視力的改變與腫瘤發(fā)生的部位有關(guān)。若腫瘤小、位于眼底周邊，常不影響中心視力;若腫瘤位于后極部，體積雖小，仍可較早的引起視力減退，并可產(chǎn)生斜視或眼球震顫;若腫瘤充滿(mǎn)眼內或視網(wǎng)膜廣泛脫離，則視力喪失。
由于視力喪失，瞳孔開(kāi)大，經(jīng)瞳孔可見(jiàn)黃白色反光，稱(chēng)為“黑矇性貓眼”。目前據國內外文獻報告，臨床仍以“貓眼”為本病最易發(fā)現的早期癥狀。事實(shí)上瞳孔出現黃白色反光時(shí)，病情已發(fā)展到相當程度。因此，臨床上可以嬰幼兒斜視為早期發(fā)現本病的線(xiàn)索，并充分散瞳檢查眼底，以診斷或排除本病。
開(kāi)始在眼內生長(cháng)時(shí)外眼正常，因患兒年齡小，不能自述有無(wú)視力障礙，因此本病早期一般不易被家長(cháng)發(fā)現。當腫瘤增殖突入到玻璃體或接近晶體時(shí)，瞳孔區將出現黃光反射，故稱(chēng)黑蒙性貓眼，此時(shí)常因視力障礙而瞳孔散大、白瞳癥或斜視而家長(cháng)發(fā)現。
白瞳癥
(2)眼壓增高期：眼內腫瘤生長(cháng)增大，特別是影響脈絡(luò )膜和前房時(shí)，可導致眼壓升高，引起明顯的頭痛、眼痛、結膜充血、角膜水腫等青光眼癥狀。增大的腫瘤也可導致眼球后節缺血，引起虹膜新生血管，從而形成新生血管性青光眼。由于兒童眼球壁彈性較大，在高眼壓作用下，眼球膨大，角膜變大，形成“牛眼”或鞏膜葡萄腫，大角膜，角鞏膜葡萄腫等，所以應與先天性青光眼等鑒別。
(3)眼外擴展期：腫瘤向眼外蔓延的途徑如下：穿破角膜或鞏膜形成突出于瞼裂的腫塊，表面常有出血壞死;穿破鞏膜或沿鞏膜上的導管(如渦狀靜脈、睫狀血管等)蔓延至眶內形成腫塊，使眼球突出;沿鞏膜篩板、視神經(jīng)或視網(wǎng)膜中央血管向眶內或顱內蔓延。后者為最常見(jiàn)的擴展途徑。最早發(fā)生的是瘤細胞沿視神經(jīng)向顱內蔓延，由于瘤組織的侵蝕使視神經(jīng)變粗，如破壞了視神經(jīng)孔骨質(zhì)則視神經(jīng)孔擴大，但在X線(xiàn)片上即使視神經(jīng)孔大小正常，也不能除外球后及顱內轉移的可能性。腫瘤穿破鞏膜進(jìn)入眶內，導致眼球突出;也可向前引起角膜葡萄腫或穿破角膜在球外生長(cháng)，甚至可突出于瞼裂之外，生長(cháng)成巨大腫瘤。
(4)全身轉移期：晚期瘤細胞可經(jīng)視神經(jīng)向顱內轉移;經(jīng)淋巴管向淋巴結、軟組織轉移;或經(jīng)血循環(huán)向骨骼、肝、脾、腎及其他組織器官轉移。最終導致死亡。
2.除上述典型的臨床表現和經(jīng)過(guò)，部分病例還有以下特殊表現：
(1)視網(wǎng)膜母細胞瘤的自發(fā)消退(spontaneous regression)和視網(wǎng)膜細胞瘤(retinocytoma)：少數視網(wǎng)膜母細胞瘤不經(jīng)處理，可發(fā)生自發(fā)消退，主要表現為眼球萎縮。可能是由于增大的腫瘤致視網(wǎng)膜中央血管堵塞，引起腫瘤及整個(gè)眼球缺血，腫瘤壞死，眼球萎縮塌陷，表現為臨床“自愈”;也可能是與腫瘤的凋亡有關(guān)，因為研究表明Rb基因失活既可導致視網(wǎng)膜細胞的異常增生，也可導致視網(wǎng)膜細胞的大量凋亡。大約50%自發(fā)消退的視網(wǎng)膜母細胞瘤可以復發(fā)。
視網(wǎng)膜母細胞瘤的自發(fā)消退應與“視網(wǎng)膜細胞瘤(retinocytoma)”相區別。視網(wǎng)膜細胞瘤在1982年被認識以前一直被認為是視網(wǎng)膜母細胞瘤的自發(fā)消退的一種主要形式，但目前被認為是一獨立病種，是Rb基因失活導致的一種視網(wǎng)膜的良性腫瘤。沒(méi)有證據表明視網(wǎng)膜母細胞瘤可以不經(jīng)治療而“自發(fā)消退”為視網(wǎng)膜細胞瘤。視網(wǎng)膜細胞瘤表現為視網(wǎng)膜非進(jìn)行性灰白色半透明包塊，常伴有鈣化、色素紊亂、脈絡(luò )膜視網(wǎng)膜萎縮。視網(wǎng)膜細胞瘤占所有視網(wǎng)膜母細胞瘤中的1.8%。和視網(wǎng)膜母細胞瘤一樣視網(wǎng)膜細胞瘤可以為單眼或雙眼性，可以單灶或多灶性。常在6歲以后發(fā)現，平均診斷年齡為15歲。這類(lèi)患者可以有視網(wǎng)膜母細胞瘤家族史，可另眼或同眼同時(shí)患視網(wǎng)膜母細胞瘤。視網(wǎng)膜細胞瘤預后良好，但有4%的可能惡變?yōu)橐暰W(wǎng)膜母細胞瘤，表現為腫瘤增大及玻璃體播散。視網(wǎng)膜細胞瘤的發(fā)生機制有兩種可能：一是Rb基因突變發(fā)生在相對分化而未最后成熟的視網(wǎng)膜母細胞所致;一是Rb基因突變?yōu)?ldquo;相對良性”，突變的Rb蛋白仍有部分正常功能，是低外顯率(low penetrance)視網(wǎng)膜母細胞瘤的一種表現形式。
(2)三側性視網(wǎng)膜母細胞瘤(trilateral retinoblastoma，TRB)：某些視網(wǎng)膜母細胞瘤患者可伴發(fā)顱內腫瘤如松果體瘤及蝶鞍上或蝶鞍旁的原發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤。這些顱內腫瘤組織學(xué)上類(lèi)似視網(wǎng)膜母細胞瘤，但不是視網(wǎng)膜母細胞瘤的顱內轉移。因多出現于雙眼視網(wǎng)膜母細胞瘤患者，而且松果體與視網(wǎng)膜光感受器細胞有種系發(fā)生和個(gè)體發(fā)生的關(guān)系，所以這類(lèi)顱內腫瘤被稱(chēng)為“三側性視網(wǎng)膜母細胞瘤”。TRB在雙眼視網(wǎng)膜母細胞瘤患者中的發(fā)生率為5%～15%。在所有視網(wǎng)膜母細胞瘤患者中的發(fā)生率約為3%。化學(xué)治療可明顯降低TRB的發(fā)生率。神經(jīng)影像學(xué)篩查可提前發(fā)現TRB，最大直徑<15mm的顱內腫瘤預后較好。1971～2003年全世界共報告120例TRB，40%有家族史，88%為雙眼視網(wǎng)膜母細胞瘤，12%為單眼視網(wǎng)膜母細胞瘤。顱內腫瘤83%位于松果體，17%位于蝶鞍上。眼部腫瘤診斷時(shí)的平均年齡為5個(gè)月，顱內腫瘤診斷時(shí)的平均年齡為26個(gè)月。顱內腫瘤診斷后平均存活9個(gè)月。在視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒中若發(fā)現有一獨立的顱內中線(xiàn)部位腫瘤時(shí)，無(wú)論它是與雙側視網(wǎng)膜母細胞瘤同時(shí)出現，或是成功地治療了的雙側視網(wǎng)膜母細胞瘤一段時(shí)間后才出現，都應考慮TRB的可能性。臨床應與視網(wǎng)膜母細胞瘤顱內轉移相鑒別。
(3)視網(wǎng)膜母細胞瘤存活者的第2惡性腫瘤(second malignant neoplasm，SMN)：由于診斷和治療水平的提高，視網(wǎng)膜母細胞瘤的治愈率和存活率也大有提高。對長(cháng)期存活者隨訪(fǎng)觀(guān)察，發(fā)現部分患者若干年后又發(fā)生其他惡性腫瘤，稱(chēng)之為第2惡性腫瘤。其組織學(xué)類(lèi)型至少在23種以上，如成骨肉瘤、纖維肉瘤、網(wǎng)狀肉瘤、惡性黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤、急性淋巴性白血病、霍奇金病、皮脂腺癌、表皮樣癌、甲狀腺癌等。其中最常見(jiàn)的是成骨肉瘤。就股骨成骨肉瘤而言，視網(wǎng)膜母細胞瘤存活者的患病率為一般人群的500倍。最初認為第2惡性腫瘤的發(fā)生是視網(wǎng)膜母細胞瘤的放射治療引起的，但大宗病案分析發(fā)現不少患者發(fā)生在遠離放射部位，如股骨;并且一些未做過(guò)放射治療的患者也發(fā)生第2惡性腫瘤，說(shuō)明部分第2惡性腫瘤的發(fā)生與放射無(wú)關(guān)。另一方面，絕大部分第2惡性腫瘤(88.2%～97.5%)發(fā)生于遺傳型視網(wǎng)膜母細胞瘤患者(雙眼患者，或有家族史的單眼患者)，有些患者還可發(fā)生第3、第4甚至第5惡性腫瘤。故第2惡性腫瘤的發(fā)生被認為主要與遺傳有關(guān)。利用分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現在視網(wǎng)膜母細胞瘤患者的第2惡性腫瘤組織(如成骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性網(wǎng)狀細胞瘤等)中，有視網(wǎng)膜母細胞瘤基因(Rb基因)缺失或表達異常，有力地證實(shí)了第2惡性腫瘤的發(fā)生與Rb基因改變有關(guān)。目前一般認為第2惡性腫瘤的發(fā)生與Rb基因改變有關(guān)，但對遺傳型視網(wǎng)膜母細胞瘤患者進(jìn)行的早期(小于12個(gè)月齡)外放射治療可以顯著(zhù)增加第2惡性腫瘤的發(fā)生率。一旦發(fā)生第2惡性腫瘤，預后很差。
根據臨床表現并結合輔助檢查結果，容易確定診斷。

典型的病例可通過(guò)病史和臨床檢查作出診斷，但不典型的病例，特別是當視網(wǎng)膜脫離掩蓋腫瘤或因出血、炎癥反應造成玻璃體混濁時(shí)，診斷較為困難，常誤診為其他眼病。其他眼病也可誤診為視網(wǎng)膜母細胞瘤。臨床上有許多以瞳孔內有黃白色反光為主要特點(diǎn)的眼病應與本病鑒別。
1.轉移性眼內炎及葡萄膜炎 小兒高熱急性傳染病后，病原體(細菌、病毒等)引起視網(wǎng)膜血管阻塞，形成局限性黃白色病灶，進(jìn)而導致玻璃體膿腫，則呈黃白色瞳孔。此外小兒肉芽腫性葡萄膜炎、周邊性葡萄膜炎有時(shí)亦呈白瞳。病史、超聲波、X線(xiàn)照相及前房穿刺細胞學(xué)檢查可資鑒別。
2.Coats病 多發(fā)生于6歲以上男性?xún)和倌辏〕梯^長(cháng)，發(fā)展較慢。視網(wǎng)膜血管廣泛異常擴張，常伴有血管瘤，視網(wǎng)膜下形成大片白色滲出，常伴有出血和膽固醇結晶，進(jìn)而繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離而呈白色瞳孔，超聲波檢查無(wú)實(shí)質(zhì)性腫塊回波。寇次(Coats)病的根本性質(zhì)是視網(wǎng)膜外層出血合并滲出性改變。雖有局限性增殖，甚至形成隆起或導致視網(wǎng)膜脫離。但病程緩慢，病變范圍較為廣泛，灰白色滲出物分布在視網(wǎng)膜血管之后。除滲出物外，還可見(jiàn)出血斑和光亮小點(diǎn)(膽固醇結晶體)沉著(zhù)。血管尤其靜脈顯示擴張、扭轉、紆曲，并有微血管瘤。病變常為進(jìn)行性，新舊滲出物可交替出現，出血如果進(jìn)入玻璃體，可形成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。本病患者年齡較在，多在6歲以上，且為青年男性，單眼受累。超聲波檢查，常無(wú)實(shí)質(zhì)改變。
3.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(晶狀體后纖維增生，Terry綜合征) 多發(fā)生于接受過(guò)高濃度氧氣治療的早產(chǎn)兒，氧對未成熟視網(wǎng)膜即未完全血管化的視網(wǎng)膜引起原發(fā)的血管收縮和繼發(fā)的血管增殖。常在生后2～6周雙眼發(fā)病。早期視網(wǎng)膜小動(dòng)脈變細，靜脈迂曲擴張，新生血管形成。此后全部血管擴張，視網(wǎng)膜水腫、混濁、隆起、出血，隆起部可見(jiàn)增生的血管條索，向玻璃體內生長(cháng)。晚期玻璃體內血管增生，結締組織形成，牽引視網(wǎng)膜形成皺褶，重則晶狀體后可見(jiàn)機化膜，散瞳后可見(jiàn)被機化膜拉長(cháng)的睫狀突。病史和超聲波檢查可供鑒別。
4.原始玻璃體增生癥 本病為眼部先天異常。原因為胎兒期的玻璃體動(dòng)脈未消失并有增殖所致。表現為晶狀體后面有較厚的灰白色結締組織并伴新生血管。一般出生后即發(fā)現白瞳孔，見(jiàn)于足月產(chǎn)嬰兒，90%以上為單眼發(fā)病。多伴有小眼球、淺前房、瞳孔異常等。超聲波檢查可幫助鑒別。
5.視網(wǎng)膜發(fā)育不全、先天性視網(wǎng)膜皺襞、先天性脈絡(luò )膜缺損和先天性視網(wǎng)膜有髓神經(jīng)纖維等 均為先天性眼底異常，嚴重者可呈白瞳孔。眼底檢查可以鑒別。
6.幼線(xiàn)蟲(chóng)肉芽腫 犬弓蛔蟲(chóng)(toxocara canis)卵被幼兒經(jīng)口攝入后，在腸道孵化的幼蟲(chóng)經(jīng)睫狀動(dòng)脈或視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈侵入眼內，可見(jiàn)于視網(wǎng)膜形成孤立的白色肉芽腫。患兒可伴有白細胞及嗜伊紅細胞增加，肝大，對犬弓蛔蟲(chóng)血清抗體效價(jià)上升等。