肝纖維化

(一)發(fā)病原因
任何原因如肝炎病毒、血吸蟲(chóng)病、酒精、藥物及毒物等長(cháng)期持續損害肝臟，都將導致肝纖維化形成，所以肝纖維化的病因是多樣的、復雜的。
(二)發(fā)病機制
肝纖維化形成過(guò)程已趨明朗，其形成過(guò)程與血清生化有關(guān)，大致可分為慢性肝損害，細胞因子網(wǎng)絡(luò )失調和細胞外間質(zhì)代謝異常3個(gè)環(huán)節。
1.致病因子持續作用 各種致病因子的作用方式大致可分為：
(1)致病因子作為抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸蟲(chóng)卵分泌的可溶性抗原(SEA)物質(zhì)，均主要通過(guò)免疫反應而造成肝損害。
(2)直接作用于肝細胞致肝損害，如四氯化碳。
(3)二者兼之的某些藥物與毒物。肝細胞損害與炎癥反應均是肝組織對致病因子的應答反應。但炎癥反應、肝細胞再生與修復實(shí)為抗損傷反應，通常按壞死→炎癥→纖維增生的模式進(jìn)行。現認為肝臟的炎癥(慢性肝損傷)在啟動(dòng)肝纖維化形成過(guò)程中起核心作用。
2.細胞因子網(wǎng)絡(luò )失調 近年來(lái)人們將免疫效應細胞和相關(guān)的細胞如成纖維細胞和內皮細胞產(chǎn)生的、具有傳遞不同細胞與組織之間相互作用的激素樣蛋白統稱(chēng)細胞因子(包括淋巴因子及單核因子)或稱(chēng)肽類(lèi)調節因子。各種細胞因子除具有多種生物活性外，彼此之間還有誘生、受體調節及生物學(xué)效應上的相互作用，從而構成一個(gè)關(guān)系復雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò )。經(jīng)研究已知細胞因子參與肝纖維化形成的調節，一旦細胞因子網(wǎng)絡(luò )失調，在肝纖維化形成中必然起重要作用。
3.細胞外間質(zhì)代謝異常　肝細胞受損后，導致某細胞因子過(guò)度表達、如轉化生長(cháng)因子-β1(TGF-β1)、TNF-ɑ、白細胞介素(IL-I)、克隆刺因子(CSFS)、血小板衍生的生長(cháng)因子(PDGF)等。另外某些細胞因子表達低下，如γ-干擾素(IFN-γ)等，結果引起貯脂細胞的激活，轉化成為肌纖維樣細胞，促進(jìn)細胞外間質(zhì)的合成、分泌和沉積的增加，降解減少，從而致纖維化的形成。
貯脂細胞(lipocyte)是一種存在于肝竇周?chē)募毎谡８闻K中，貯脂細胞的主要功能是貯存及代謝視黃醇。在肝纖維化形成過(guò)程中，貯脂細胞是細胞外問(wèn)質(zhì)成分(除V型膠原外)的主要來(lái)源，不僅合成分泌膠原，還合成與分泌其他的非膠原性細胞外間質(zhì)成分。而庫普弗細胞、肝細胞、竇內皮細胞、成纖維細胞、小膽管上皮細胞不是合成間質(zhì)的主要細胞。
膠原蛋白在體內細胞以纖維形式存在，約占人體蛋白總量的1/3，在肝內占蛋白總量的2%～10%，當肝纖維化時(shí)，膠原蛋白可增加到50%左右，而且各型膠原均可增加，主要是Ⅰ和Ⅲ型膠原，早期以Ⅲ型膠原增加為主，晚期以Ⅰ型膠原占優(yōu)勢。在慢性肝病時(shí)，由于致病因素作用，使合成前膠原的細胞核DNA分子上特異性阻抑蛋白脫落，將合成前膠原蛋白的遺傳信息轉錄到mRNA分子，mRNA進(jìn)入細胞質(zhì)，在粗面內質(zhì)網(wǎng)蛋白庫上通過(guò)相應的mRNA翻譯合成前ɑ-肽鍵，經(jīng)羥化、糖基化和三條肽鍵擰成螺旋狀前膠原，從細胞內經(jīng)微管分泌到細胞外基質(zhì)中，再經(jīng)裂解、氧化、縮合和交聯(lián)而成膠原纖維。膠原纖維再與蛋白多糖、層黏素結合黏附形成纖維隔，向小葉內和小葉間伸展，使鄰接的各小葉被纖維隔分離、破壞，這就是肝纖維化。