遺傳性補體缺陷病

大多數補體遺傳缺陷屬常染色體隱性遺傳，少數為常染色體顯性遺傳，而備解素缺陷則屬X染色體連鎖隱性遺傳。
根據遺傳特征，可將補體遺傳性缺陷病分為4類(lèi)：純合遺傳缺陷、雜合遺傳缺陷、補體蛋白功能紊亂和同種異型所致的補體缺陷。純合遺傳缺陷者體內該補體成分完全缺失，常表現為無(wú)CH50活性，而其他補體水平均正常;雜合缺陷患者所缺乏的補體的水平為正常水平的一半，CH50也是正常水平的一半，而其他補體成分水平正常;補體蛋白功能紊亂，患者血中補體水平在正常范圍內，有時(shí)甚至高出正常水平，但補體蛋白功能卻十分低下;補體的同種異型遺傳缺陷通常是常染色體共顯性遺傳。另外補體缺陷也可分為完全缺陷和部分缺陷。由于補體的調節特點(diǎn)和其結構間的相關(guān)性，在臨床上，雖然大多數情況下都是所缺陷的補體成分水平明顯降低或檢測不到，而其他補體水平正常，但也有一些例外，如在純合C1r缺陷時(shí)，C1s的濃度也有所降低，一些C2缺陷的患者伴有B因子水平降低，這是由于原發(fā)缺陷的補體蛋白和繼發(fā)缺乏的補體蛋白間有高度的結構同源性。另外，B因子和C2的基因在第6號染色體上位置十分相近，因而與它們具有相似的調節機制也有關(guān)。在遺傳性血管神經(jīng)性水腫(HAE)中，C4和C2的水平降低。I因子和H因子缺陷時(shí)B因子和C3水平降低分別是由于經(jīng)典和旁路途徑過(guò)度激活所致。由于缺乏補體成分使經(jīng)典和(或)旁路激活系統功能受損及對T細胞依賴(lài)性抗原的抗體反應缺陷，造成患者對病毒感染時(shí)間延長(cháng)或免疫復合物在循環(huán)中存在時(shí)間延長(cháng)。
(一)遺傳性C1缺陷
遺傳性C1q缺陷有2種，一種遺傳性C1q缺陷是由于不能合成C1q(占60%)，因此血肖中測不出C1q的抗原性;另一種C1q缺陷則是由于合成了無(wú)功能的C1q分子(占40%)，因而，雖然可檢測到C1q的抗原性，但C1q功能紊亂，造成C1q功能缺陷。C1q由A、B、C3條鏈中的任一條鏈的6個(gè)拷貝組成，有研究認為，C1q缺陷常是由于不能合成B鏈之故，而C1r、C1s缺陷極少見(jiàn)。
幾乎所有的C1缺陷患者都患有免疫復合物性疾病，常見(jiàn)者為系統性紅斑狼瘡或盤(pán)狀狼瘡或腎小球腎炎，少數遺傳性C1缺陷患者可伴有嚴重細菌感染，如肺炎、腦膜炎、金黃色葡萄球菌所致的敗血癥等疾病，但也有患者無(wú)臨床表現。免疫復合物性疾病的發(fā)生是由于C1缺陷不能抑制免疫復合物沉積，造成免疫復合物沉積于組織部位所致。測定血清C1水平可確診。在SLE患者，當其他臨床疾病活動(dòng)的指標都好轉但仍有持續的CH50降低時(shí)，應考慮有本病的可能。
(二)遺傳性C2缺陷
遺傳性C2缺陷是白人中最常見(jiàn)的遺傳性補體缺陷，發(fā)病率約為1/萬(wàn)。約40%的雜合C2補體缺陷患者同時(shí)患有SLE。對SLE的研究發(fā)現，SLE患者中 HLA-DR2和DR3的出現率增高。遺傳性C2缺陷伴SLE的患者血中常測不到抗核抗體及抗dsDNA抗體或滴度極低，神經(jīng)系統受累及嚴重腎臟損害少見(jiàn)，但皮損及關(guān)節表現明顯，常給臨床診斷SLE造成困難。C2缺陷患者的MHC標志具有高度限制性，大多數C2無(wú)效基因C2QO位于HLA-A25 (A10)，B18、BFS、C2QO、C4A4、C4B2及DR2的單倍體上，幾乎所有這些基因都與其中的部分基因同時(shí)存在，提示C2缺陷患者具有完整的單倍體型。現有C2缺陷的單倍體型都是這些原始突變派生而來(lái)，目前已知C2缺陷患者，常反復發(fā)生由肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、萘瑟菌和流感桿菌所致的肺炎、腦膜炎或菌血癥。HLA-A和HLA-B基因與抗原識別及其免疫反應有關(guān)，而HLA-D基因與可溶性抗原的免疫反應有關(guān)。在1%的減數分裂中發(fā)生了 HLA-A與HLA-B及HLA-B與HLA-DR的基因交叉。有人認為，C2缺陷患者易患感染性疾病與此有關(guān)，但也有部分C2缺陷患者無(wú)臨床表現。
(三)遺傳性C3缺陷
遺傳性C3缺陷有3種類(lèi)型，一種患者的C3基因為無(wú)效基因或C3基因功能低下造成C3功能缺失;另一種是C3缺陷伴有遺傳性3b滅活C3B INA物缺陷，不能使C3裂解成C3c和C3d而被滅活。持續存在的C3b與B因子相互作用使旁路激活系統的正反饋調節失控，使C3進(jìn)一步消耗，稱(chēng)為過(guò)度分解即Ⅰ 型，C3b滅活物失活;另有一些患者血清中含有可裂解或能激活C3的循環(huán)因子，引起C3缺陷(過(guò)度分解Ⅱ型)。遺傳性補體C3缺陷繼發(fā)于調節蛋白Ⅰ因子、 H因子缺陷。另外一些患者還可伴有腎小球腎炎或血管炎，但也有少數患者可無(wú)癥狀。C3缺陷患者對病原體的調理作用受阻，使經(jīng)C5a的吞噬作用及膜攻擊復合物的溶解細胞作用受損，從而易并發(fā)化膿性感染，常反復發(fā)生肺炎、菌血癥或腹膜炎，致病菌常為金黃色葡萄球菌、肺炎球菌及萘瑟菌等。臨床上發(fā)現一些C3缺陷患者伴有膜增殖性腎小球腎炎、血尿或蛋白尿等，認為C3缺陷與一種稱(chēng)為C3腎炎因子的物質(zhì)有關(guān)。現已確定C3腎炎因子為一種抗C3bBb復合物上的新抗原的特異性IgG抗體，它起穩定C3bBb活性型的作用。
(四)遺傳性C4缺陷
C4有2種基因，即C4A和C4B。在一個(gè)患者中，C4A和C4B2個(gè)基因座位同時(shí)出現無(wú)效基因(C4AQO-C4BQO)的情況很少，臨床上常見(jiàn)的為其中一個(gè)單倍型為無(wú)效基因，大多表現為C4缺陷。C4缺陷患者具有與C4缺陷患者相似的感染易感性，表現為反復發(fā)作的嚴重全身性化膿性感染。
C4A阻止免疫復合物沉積的效能比C4B強，因而C4A無(wú)效基因患者更易患免疫復合性疾病。近來(lái)觀(guān)察到10—15%的SLE患者C4基因中的一種基因缺陷，其中有80—90%的患者為部分C4缺陷，雜合C4缺陷在普通人群中為20—40%。而在SLE患者及其他自身免疫性疾病如Ⅱ型糖尿病、慢性肝炎和亞急性硬化性全腦炎患者中則占50—80%。Fielder等人發(fā)現，15%的SLE患者帶有C4A無(wú)效基因。在澳大利亞、日本、中國和美國的調查也表明，10—15%的SLE患者帶有C4A無(wú)效基因，而對照人群僅為2%。在大多數患者中，C4A無(wú)效基因是由于DNA上有一段長(cháng)約30kb的基因缺失所致。盡管補體缺陷和Ro抗體有一定的相關(guān)性，但C4A無(wú)效基因患者伴SLE的臨床表現與一般的SLE相似。
(五)補體終末成分缺陷
補全終末成分即C5b—9，它們共同形成MAC，行使溶解細胞及溶解病原體的作用，終末成分缺陷患者常反復發(fā)生嚴重的全身感染，常表現為萘瑟腦膜炎球菌性腦膜炎和菌血癥，有時(shí)可發(fā)生淋球菌血癥造成全身淋球菌感染。雖然也發(fā)現終末成分缺陷患者伴發(fā)免疫復合物性疾病的發(fā)病率增高，但其臨床意義尚不明確。臨床上也發(fā)現一些5b—9缺陷患者表現為健康正常人。
1.C5缺陷
Rosenfetd等人報告了第一例C5缺陷患者，該患者為一名SLE患者，伴有多種感染并發(fā)癥，如腋窩膿腫、中耳炎、帶狀皰疹、腸球菌敗血癥、口腔及陰道念珠菌感染等嚴重感染。后來(lái)陸續也有病例報告，大多數C5缺陷患者易患瑟菌感染。雜合C5缺陷患者血清中C5水平僅為正常水平的一半，純合C5 缺陷者血中測不到C5蛋白，且患者血清對細菌的趨化活化也有異常。
2.C6缺陷
第1例C6缺陷患者表現為淋球菌性敗血癥及淋球菌性關(guān)節炎，后來(lái)的病例報告提示C6缺陷患者大多伴有萘瑟菌性腦膜炎。雜合C6缺陷患者血中C6水平僅為正常水平的一半，家系調查發(fā)現存在C6無(wú)效基因，純合缺陷患者無(wú)滅菌活性。也有一些患者合并有SLE等免疫復合物性疾病。
3.C7缺陷
C7缺陷與C7缺陷的發(fā)病率相似。C7缺陷患者中一部分為健康人。C7缺陷患者最主要的臨床表現也是萘瑟菌感染，少數患者可并發(fā)SLE，硬皮病及關(guān)節脊柱病。研究表明，C6、C7基因是鏈鎖的，因此臨床上常有C6與C7的聯(lián)合缺陷，然而這種缺陷是不完全的，患者血清中不正常的C6和正常結構的C7 的水平均降低，有人認為，C6基因缺失也能引起C7合成低下，可能是最初轉錄時(shí)，C6和C7的mRNA同時(shí)轉錄，因此C6基因缺失可引起二者的合成低下。
4.C8缺陷
C8由α、β、γ3條鏈組成，其中α與γ鏈共結合成一個(gè)亞單位，β鏈以非共介形式與α和γ亞單位相連。C8缺陷有2種互補型，一種僅能在中患者血清中檢測到α與γ亞單位，因此這些患者為β鏈缺陷，另一種為α、γ亞單位缺陷，這些患者血清中有β鏈。當兩種缺陷同時(shí)存在時(shí)，則可形成正常的C8。這2種缺陷造成的臨床表現是一樣的，如同C5、C6和C7缺陷，患者有反復的萘瑟菌感染、淋球菌血癥和萘瑟菌腦膜炎，一些患者也可并發(fā)SLE。C8的α、γ亞單位缺陷常見(jiàn)于黑人中，而β鏈缺陷則常見(jiàn)于白人。
5.C9缺陷
C9也是MAC的組成成分之一，遺傳性C9缺陷在日本人中多見(jiàn)。臨床上雖然也有C9缺陷所致的萘瑟菌感染及萘瑟菌性腦膜炎，但它與萘瑟菌感染的相關(guān)性較其他終末成分缺陷弱，通常C9缺陷不引起臨床癥狀。
(六)備解素缺陷
有關(guān)補體旁路成分缺陷的報道較少，僅有備解素缺陷的報道。備解素缺陷是X連鎖隱性遺傳。現發(fā)現的備解素缺陷類(lèi)型有3型：
①血清中檢測不到備解素蛋白;
②血清中有活性的備解素水平僅為政治家的10%;
③備解素血清水平正常但無(wú)功能。備解素缺陷患者易患感染性疾病，尤其易并發(fā)腦膜炎球菌感染，也有另外一些報道認為，備解素缺陷患者反復發(fā)生萘與菌感染性疾病。
(七)I因子缺陷
I因子缺陷常伴朋C3的過(guò)度消耗，故同時(shí)伴有C3缺陷。因此，I因子缺陷的臨床表現基本與C3缺陷相同。I因子缺陷患者可伴有嚴重的免疫缺陷，反復發(fā)生腦膜炎球菌性腦膜炎，一些患者可無(wú)臨床表現，也有一些患者可發(fā)生Coomb陽(yáng)性反應。Alper報道I名I因子缺陷患者有大量組織胺尿，提示由于 C3過(guò)度激活成C3a過(guò)多所致。
(八)H因子缺陷
H因子缺陷較少見(jiàn)，是一種不完全缺陷。H因子缺陷患者血清H因子水平僅為正常水平的5%，它所引起的臨床表現與I因子缺乏相似，多數患者表現為反復感染。H因子缺陷可導致嚴重的獲得性C3缺陷，部分H因子缺陷患者可患有溶血性尿毒癥綜合征，一些患者可伴發(fā)育小球腎炎，也有少數H因子缺陷患者無(wú)臨床表現。
(九)C1INH缺陷
補體經(jīng)典激活途徑的調節蛋白C1INH缺陷雖然也與一些自身免疫性疾病有關(guān)，但并不引起免疫缺陷性疾病。C1INH缺陷在臨床上引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫(hereditary angioedema,HAE)。C1INH缺陷以常染色體顯性遺傳的方式遺傳，為雜合遺傳缺陷。C1INH缺陷有二類(lèi)，一種為C1INH僅為正常水平的17%(5—31%);另一種雖然血清中C1INH水平在正常范圍或為正常水平的4倍，但C1INH存在功能紊亂。 C1INH功能紊亂多為基因突變所致，發(fā)生功能紊亂的C1INH的分子結構與正常C1INH不同，2者的肽鏈及糖類(lèi)均不相同。85%的患者屬于第一種類(lèi)型的缺陷，這二種類(lèi)型缺陷的臨床表現無(wú)差別。由于C1INH缺陷，C1便被無(wú)限制地激活，造成C4、C2裂解，因此C1INH缺陷中層患者常伴有C2、C4 水平降低。在疾病發(fā)作時(shí)可測不到C4和C2。C1INH缺陷使血漿血管舒緩紗釋放增加，從而使緩激肽、激肽均增加，引起血管通透性增加，形成組織水腫。有人認為一種C2血漿調節片段，C2激肽增加了HAE中的血管通透性。125I標記的正常C1INH的代謝研究發(fā)現，在HAE患者中，C1INH的清除增快，而C1INH的合成速率僅為正常的一半，這提示功能紊亂的C1INH誘導的補體活化加快了正常C1INH的清除。
HAE的發(fā)病率為1/15萬(wàn)，當患者成長(cháng)到50歲后HAE漸停止發(fā)作，每次HAE發(fā)作持續2～3天，累及皮膚時(shí)，可引起無(wú)痛性、無(wú)瘙癢的非紅斑性水腫。可于外傷后誘發(fā)，如果累及腸道可出現嚴重的水樣腹瀉和腹部絞痛，累及上呼吸道時(shí)可引起喉頭水腫、窒息。
(十)補體的受體蛋白缺陷
位于細胞表面的補體蛋白可作為初體活化產(chǎn)物的受體，介導吞噬、趨化和白細胞消化。在此系統中，CR1受體與免疫復合物清除有關(guān)，引起了人們的重視。
在C3和C4激活過(guò)程中，破壞了一個(gè)硫酯鍵，然后C3b和C4b通過(guò)酯和胺與免疫復合物共價(jià)結合，C3b與免疫復合物結合后，阻止了免疫復合物沉積，使其保持可溶性狀態(tài);另外，C3b或C3b受體與細胞表面結合，如紅細胞及組織單核細胞，使免疫復合物立即與細胞結合而不停留于血液中。與C3b結合的紅細胞將免疫復合物運輸至單核巨噬細胞后又回至循環(huán)中，在此過(guò)程中，C3b受體直到了運輸免疫復合物的作用，因此當紅細胞上C3b受體減少時(shí)，免疫復合物便沉積于組織致病。研究發(fā)現，SLE患者中的細胞上的C3b受體下降了50%，有人報道，紅細胞上CR1受體表達有許多可遺傳的多態(tài)性。在SLE患者中紅細胞上CR1受體數降低且CR1水平與疾病活動(dòng)性有關(guān)。有人SLE患孝順中發(fā)現CR1抗體，提示CR1受體缺陷使患者對免疫復合物的清除出現障礙從而使患者晚患SLE。但近來(lái)也有報道認為，CR1數目減少僅是SLE的結果，而不是SLE的病因。