脂肪肝

(一)發(fā)病原因
脂肪肝的病因學(xué)包括脂肪肝發(fā)生的條件(誘因)和導致脂肪肝的原因(致病因素)兩個(gè)方面。在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，機體的免疫狀態(tài)、營(yíng)養因素、遺傳因素、生活方式以及年齡和性別等均起相當重要的作用，即為脂肪肝發(fā)病的條件因素。
脂肪肝的致病因素有化學(xué)因素、營(yíng)養因素、內分泌代謝因素、生物性致病因素、遺傳因素等。
1.化學(xué)性致病因素　包括化學(xué)毒物(黃磷、砷、鉛、苯、四氯化碳、氯仿等)、藥物(甲氨蝶呤、四環(huán)素、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素等)、酒精等，嗜酒一直是歐美脂肪肝和肝硬化最常見(jiàn)的原因;
2.營(yíng)養因素　飲食過(guò)多、體重超重造成的肥胖是近年來(lái)引起脂肪肝最常見(jiàn)的因素之一，蛋白質(zhì)及熱量缺乏是脂肪肝的另一重要原因。
營(yíng)養不良是一種慢性營(yíng)養缺乏病，主要是由于人體長(cháng)期缺乏能量和蛋白質(zhì)所致，根據原因不同，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。
(1)原發(fā)性營(yíng)養不良：主要因食物蛋白質(zhì)和能量供給或攝入不足，長(cháng)期不能滿(mǎn)足人體生理需要所致，多發(fā)生在發(fā)展中國家或經(jīng)濟落后地區。
(2)繼發(fā)性營(yíng)養不良：多由其他疾病所誘發(fā)，歐美等發(fā)達國家以及年長(cháng)兒童和成年人中發(fā)生的營(yíng)養不良以繼發(fā)性為多，常見(jiàn)于吸收不良綜合征、慢性感染與炎癥性疾病和惡性腫瘤等慢性消耗性疾病。食物中缺乏蛋白質(zhì)，即使熱量足夠也可引起脂肪肝。營(yíng)養不良引起的脂肪肝主要見(jiàn)于兒童許多內分泌代謝性疾病如皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、高尿酸血癥、高脂蛋白血癥和糖尿病高脂血癥等均可引起肝細胞脂肪變性，其中以非胰島素依賴(lài)性糖尿病與脂肪肝的關(guān)系最為密切。
3.生物因素　包括病毒和細菌等病原微生物及寄生蟲(chóng)，這些致病因素主要引起肝細胞變性壞死及炎性細胞浸潤。近來(lái)研究發(fā)現部分丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染可分別引起大泡性和小泡性肝細胞脂肪變性。肺結核、敗血癥等一些慢性細菌感染性疾病，也可因營(yíng)養不良、缺氧以及細胞毒素損害等因素導致肝細胞脂肪變性。此外各型病毒性肝炎恢復期以及慢性病毒感染均可誘發(fā)肥胖性脂肪肝。
4.遺傳因素　主要是通過(guò)遺傳物質(zhì)基因的突變或染色體的畸變直接致病的。在肝臟，它們主要引起先天性代謝性肝病，其中肝豆狀核變性、半乳糖血癥、糖原累積病、果糖耐受不良等遺傳性疾病可引起大泡性脂肪肝，而尿素循環(huán)酶先天性缺陷、線(xiàn)粒體脂肪酸氧化遺傳缺陷等則可引起小泡性脂肪肝。此外某些家庭中的人具有某種疾病的素質(zhì)，如肥胖、Ⅰ型糖尿病、原發(fā)性高脂血癥等，此種現象稱(chēng)其為遺傳易感性。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制　食物中脂肪經(jīng)酶水解并與膽鹽結合，由腸黏膜吸收，再與蛋白質(zhì)、膽固醇和磷脂形成乳糜微粒，乳糜微粒進(jìn)入肝臟后在肝竇庫普弗細胞分解成甘油和脂酸，脂酸進(jìn)入肝細胞后在線(xiàn)粒體內氧化、分解而釋出能量;或酯化合成三酰甘油;或在內質(zhì)網(wǎng)轉化為磷脂及形成膽固醇酯。肝細胞內大部分的三酰甘油與載脂蛋白等形成極低密度脂蛋白(VLDL)并以此形式進(jìn)入血液循環(huán)。VLDL在血中去脂成為脂酸提供給各種組織能量。脂類(lèi)代謝障礙是產(chǎn)生脂肪肝的原因：
(1)食物中脂肪過(guò)量、高脂血癥及脂肪組織動(dòng)員增加(饑餓、創(chuàng )傷及糖尿病)，游離脂肪酸(FFA)輸送入肝增多，為肝內三酰甘油合成提供大量前體。
(2)食物中缺乏必需脂肪酸，急性酒精中毒、急性蘇氨酸缺乏、攝入大劑量巴比妥鹽等使肝細胞內三酰甘油及游離脂酸合成增加。
(3)熱量攝入過(guò)高，從糖類(lèi)轉化為三酰甘油增多。
(4)肝細胞內游離脂酸清除減少，過(guò)量飲酒、膽堿缺乏、四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝內游離脂酸的氧化。乙硫氨酸中毒及膽堿缺乏可阻斷磷脂合成。
(5)VLDL合成或分泌障礙等一個(gè)或多個(gè)環(huán)節，破壞脂肪組織細胞、血液及肝細胞之間脂肪代謝的動(dòng)態(tài)平衡，引起肝細胞三酰甘油的合成與分泌之間失去平衡，最終導致中性脂肪為主的脂質(zhì)在肝細胞內過(guò)度沉積形成脂肪腫。
近年來(lái)由于脂肪肝引起的肝炎日漸增多，脂肪性肝炎的發(fā)病機制比較復雜，至今尚未完全闡明。總之非酒精性脂肪肝炎(NASH)的組織學(xué)改變與酒精性肝炎非常相似，提示它們的發(fā)病機制可能有許多共同之處。目前認為兩者至少可能有兩條共同的發(fā)病機制，一是氧應激-脂質(zhì)過(guò)氧化損傷;二是腸源性?xún)榷舅亟閷У腡NFα等細胞因子損傷。范建高等認為酒精中毒及肥胖、糖尿病等所致的脂肪肝，均可通過(guò)FFA.CYP2E1(細胞色素P450 2E1)的高表達、脂質(zhì)過(guò)氧化損傷以及可能伴隨的腸源性?xún)榷舅匮Y、單核巨噬細胞激活介導的細胞因子相關(guān)性損傷、免疫性肝損傷等導致脂肪變性的肝細胞進(jìn)一步發(fā)生氣球樣變和壞死。在小葉內炎癥細胞浸潤甚至纖維化的發(fā)生，部分肝細胞在以凋亡的形式死亡的過(guò)程中，FFA可能起重要的作用。脂肪肝與肝纖維化、肝硬化的發(fā)生也密切相關(guān)。非酒精脂肪肝一般需在脂肪性肝炎的基礎上才能發(fā)展為肝硬化，即按傳統的細胞變性壞死-炎癥-纖維增生模式發(fā)展，提示非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段。但是，Nonomura等研究發(fā)現，少數非酒精性脂肪肝患者在無(wú)明顯肝組織炎癥和肝細胞壞死的情況下發(fā)生肝纖維化，這可能是脂肪肝對肝細胞損傷本身即是肝星狀細胞激活和肝細胞外基質(zhì)(ECM)增多的啟動(dòng)因素。脂肪肝時(shí)受損的肝細胞可通過(guò)多種途徑激活肝星狀細胞和肝巨噬細胞(KC)(炎癥前步驟);而活化的KC釋放的各種細胞因子和炎癥介質(zhì)在損害肝細胞的同時(shí)，亦是肝星狀細胞活化及向肌成纖維細胞轉化的強烈刺激因子(炎癥步驟);上述過(guò)程啟動(dòng)肝星狀細胞轉化及增殖后，肌成纖維細胞即以旁分泌和自分泌方式促使肝星狀細胞周而復始地增殖并分泌大量細胞外基質(zhì)(炎癥后步驟)，即肝星狀細胞活化的Gressner三步瀑布假說(shuō)。總之脂肪肝發(fā)生肝纖維化和肝硬化的具體機制至今尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。
2.病理　脂肪肝肉眼觀(guān)肝臟彌漫性腫大，但妊娠期急性脂肪肝肝臟重量增加，可達3～6kg，大體形態(tài)和大小正常或縮小，重癥者則明顯縮小，可小至800g左右;脂肪肝邊緣鈍而厚質(zhì)如面團，壓迫時(shí)可出現凹陷，表面色澤較蒼白或帶灰黃色，切面呈黃紅或淡黃色有油膩感。光鏡下肝細胞腫大，胞質(zhì)內充滿(mǎn)大小不等的脂肪空泡或脂滴，大部分病例脂滴彌漫分布于肝小葉中央區(肝腺泡Ⅲ區)，嚴重者可累及肝腺泡Ⅰ區，即整個(gè)小葉的大多數肝細胞均有脂滴沉積，但有時(shí)脂肪浸潤呈灶狀或不規則分布。當脂滴變多直徑增大至5μm左右時(shí)，光鏡下可見(jiàn)脂滴呈串珠狀聚集在肝細胞的竇面，進(jìn)而肝細胞胞質(zhì)內充滿(mǎn)這些微滴，此即小泡性脂肪變。隨著(zhù)肝內脂肪含量的增加，各個(gè)肝細胞內的小脂滴可保持不變或迅速融合成直徑大于25μm的單個(gè)大脂滴，細胞核和細胞器被擠壓移位至脂滴邊緣，但是細胞非脂肪部分的容積常無(wú)變化，此種改變稱(chēng)為大泡性脂肪變。肝細胞小泡性脂肪變一般不伴有壞死、炎癥和纖維化，即常表現為單純性脂肪肝。
各種病因所致的大泡性脂肪肝如任其發(fā)展則可相繼發(fā)生以下4種改變或這些改變合并存在。
(1)單純性脂肪肝：僅見(jiàn)肝細胞脂肪變性。
(2)脂肪性肝炎：在脂肪變性的基礎上伴肝細胞變性壞死和炎癥細胞浸潤，可伴有Mallory小體和纖維化。
(3)脂肪性肝纖維化：在脂肪肝特別是脂肪性肝炎的基礎上出現中央靜脈周?chē)透渭毎車(chē)w維化，甚至匯管區纖維化和中央匯管區纖維分隔連接。
(4)脂肪性肝硬化。為繼發(fā)于脂肪肝的肝小葉結構改建，假小葉及再生結節形成。